Primaarinen ihon blastomykoosi akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän syynä | Minions

Keskustelu

B. dermatitidis on sienipatogeeni, joka voi vaikuttaa mihin tahansa nisäkkään. Se on yleinen keuhko- ja ihomykoosi, jota tavataan ihmisillä, jotka asuvat kaakkoisissa osavaltioissa lähellä Mississippi- ja Ohio-jokien altaita sekä Keskilännen osavaltioissa ja Kanadan provinsseissa, jotka rajautuvat Suuriin järviin.1,2 B. dermatitidis -infektio tunnetaan nimellä Gilchristin tauti, joka on nimetty Johns Hopkinsin patologin mukaan, joka ensimmäisenä kuvasi taudin vuonna 1894. Tautia on kutsuttu myös Chicagon taudiksi kyseiseltä alueelta saatujen varhaisten tapausraporttien vuoksi.15

Schwarz ja Baum korostivat vuonna 1951, että ihmisen tartuntaportti on hengitystiet eikä iho, kuten aiemmin uskottiin.19 Havaittiin, että infektio tapahtui hengittämällä aerosolisoituja konidioita, jotka kasvavat lämpimässä, kosteassa maaperässä metsäalueilla, joilla on runsaasti orgaanista jätettä.4,20 Inhalaation jälkeen konidit muuttuvat hiivaksi, joka paksun soluseinämänsä ansiosta on vastustuskykyinen fagosytoosia vastaan, mikä mahdollistaa nopean kasvun, koteloitumattoman granulooman muodostumisen ja voimakkaan tulehdusreaktion etenemisen, mikä mahdollistaa leviämisen. Blastomykoosin ekstrapulmonaalisia esiintymispaikkoja ovat iho (20-40 %), luusto (10-25 %), eturauhanen ja virtsa- ja sukupuolielimet (5-15 %) sekä keskushermosto (5 %).3, 21-29

Tämän merkkipaalun jälkeen on laajalti hyväksytty, että suurin osa ihon blastomykoositapauksista syntyy, kun se on levinnyt hematogeenisesti primaarista keuhkoinfektiosta, vaikka keuhkosairautta ei olisikaan ilmennyt.30 Useimmissa sekundaarisen ihoinfektion tapauksissa rintakehän röntgenkuvaan ei liity keuhkolöydöksiä.31-33 Primaarinen ihoblastomykoosi voi olla seurausta traumaattisesta inokulaatiotapahtumasta, mutta systeemistä leviämistä ihomuutoksista tapahtuu harvoin.34

Blastomykoosi-infektiota sairastavilla potilailla ei ole vakiintunutta yhteistä yhteyttä perussairauteen, immunosuppressioon, ikään, sukupuoleen, ammattiin tai muuhun tekijään. Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa suurin osa blastomykoosipotilaista oli kuitenkin immunokompetentteja miehiä.35 Miesten esiintyvyys heijastelee todennäköisesti ammatillista altistumista maataloustöissä ja ruumiillisessa työssä endeemisissä 15,23,36. Monissa raporteissa on julkaistu raportteja potilaista, jotka asuivat endeemisillä alueilla ja osallistuivat usein toimintaan metsäisessä ulkoilmassa. Lukuisissa kirjallisuudessa esiintyvissä tapauksissa kiinnitetään huomiota metsästäjien ja heidän metsästyskoiriensa samanaikaiseen blastomykoosi-infektioon.37-39

Blastomykoosin vaihteleva kliininen taudinkuva vaihtelee subkliinisestä oireettomasta infektiosta vakavampaan disseminoituneeseen infektioon, johon liittyy akuutti hengitysvajaus.40 Fulminantti taudinkulku voi ilmetä sekä immuunipuutteisilla että immuunipuutteisilla isännillä. Ihovauriot ovat tavallisin ekstrapulmonaalisen blastomykoosin oire, mutta ne voivat ilmaantua ihovamman jälkeen, jolloin sieni siirtyy ihoon. Potilaalla, jolla on ihosairaus ja jolla ei ole viitteitä keuhkosairaudesta, oletetaan nykyisin, että taustalla on keuhkoinfektio tai että se on saattanut hävitä spontaanisti. Soluvälitteistä immuniteettia pidetään tärkeimpänä suojaavana tekijänä etenevän taudin ehkäisemisessä.41 Toisin kuin muiden systeemistä mykoosia aiheuttavien sienten, B. dermatitidiksen on raportoitu olevan merkittävä vain pienellä määrällä potilaita, joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä, kuten HIV-infektiota sairastavilla potilailla.42,43

Blastomykoosin ihoilmiöt ovat usein hyvin silmiinpistäviä, joten ensimmäiset tapaukset raportoitiin ensisijaisesti dermatologisiksi.2,3 Vauriot ovat yleisempiä kasvoilla, kaulalla ja raajoissa, ja ne alkavat papuloina, märkärakkuloina tai ihonalaisina kyhmyinä. Tyypilliset vauriot ovat verrucous-plakkeja tai ihohaavaumia, joissa on usein erottuva purppuransininen halo, joka voi märkääntyä ja valua spontaanisti muodostaen syviä ihohaavaumia. Vauriot voidaan helposti sekoittaa pyoderma gangrenosumiin, levyepiteelikarsinoomaan ja muihin kroonisiin ihoinfektioihin, kuten sporotrichoosiin, nokardioosiin, epätyypilliseen mykobakterioosiin, tularemiaan, pernaruttoon tai leishmaniaasiin.22-24

Vaikka ihon blastomykoosi on useimmiten sekundaarinen disseminaation seurauksena, on myös dokumentoitu itsestään tapahtuvaa rokotusta. Wilsonin ym. artikkelissa16 dokumentoitiin neljä tapausta – kolme tapausta, jotka johtuivat vahingossa aiheutuneista ihon pistohaavoista ruumiinavauksia tehtäessä, ja yksi tapaus patologilla, joka työskenteli sienien parissa ja huomasi vahingossa vasemmassa ranteessaan indolentin paiseen, joka evakuoinnin jälkeen säilyi papulana, jossa oli keskeinen kraatteri. B. dermatitidis osoitettiin mikroskooppisessa tutkimuksessa primäärisestä leesiosta otetusta mädästä, ja se saatiin myöhemmin talteen viljelyssä. Kaikki tapaukset hoidettiin paikallisella haavanhoidolla, eikä yksikään niistä johtanut levinneeseen tautiin.16,44

Gray ja Baddour17 tekivät yhteenvedon julkaistuista inokulaatiotapauksista ja totesivat, että leesioiden fyysisellä tutkimuksella ei voida erottaa primaarista ihon inokulaatiota levinneistä leesioista. Vauriot olivat epäspesifisiä ja niitä kuvattiin vaihtelevasti seuraavasti: verrucous, nodulaarinen, papulaarinen ja chancreform.17 Vaihtoehtoisesti Rutland ja Horenstein ehdottivat, että inokulaatioblastomykoosiin liittyy usein kivuliasta lymfadenopatiaa, induraatiota ja chancre-muodostusta sekä spontaania paranemista – kliinisiä piirteitä, jotka voivat auttaa erottamaan primaarisen inokulaation oireettomasta disseminaatiosta.45

Pulmonaalinen blastomykoosi tunnistetaan harvemmin kuin ihomuoto.46 Potilaat voivat sairastua akuuttiin tai krooniseen keuhkokuumeeseen, johon liittyy kuumetta, yskää, laihtumista, yöhikoilua ja hemoptyysiä ja joka ei reagoi empiirisiin antibiootteihin. Rintakehän röntgenkuvissa havaitaan usein diffuuseja interstitiaalisia infiltraatteja, joista puuttuu kardiomyegalia, keuhkopussin effuusio ja verisuonten uudelleenjakautuminen; näitä piirteitä on kuitenkin usein vaikea erottaa kardiogeenisesta keuhkoödeemasta.47. Alle 10 prosentissa tapauksista blastomykoosilla on fulminantti kulku, joka ilmenee kuumeena, vilunväristyksinä ja hengenahdistuksena, joka voi edetä ARDS:ksi.6-9 Potilaat tarvitsevat usein hengityskoneavustusta muutaman päivän kuluessa sairaalahoitoon ottamisesta.

Meyer ym.6 raportoivat 57-vuotiaasta miehestä, joka sairastui oikean kyynärpään kipuun ja turvotukseen. Toisena sairaalahoitopäivänä henkitorven eritteestä otetussa märkäpohjusteessa todettiin suuri määrä laajapohjaisia orastavia hiivamuotoja, ja hoito aloitettiin AmB:llä. Vaikea takypnea ja hypoksemia edellyttivät mekaanista hengitystukea 50 päivän ajan. Potilaan toipuminen oli hidasta ja monimutkaista, mutta hän pääsi kotiin 75 päivän sairaalahoidon jälkeen.6 Monissa tutkimuksissa korostetaan blastomykoosin leviämisen aiheuttaman ARDS:n erittäin suurta kuolleisuutta.35,48

Nopein tapa diagnosoida blastomykoosi on osoittaa orastava hiiva 10 %:n KOH-valmisteella, Gomorin värjäyksellä, jaksottaisella happo-Schiff-värjäyksellä tai Papanicolaoun preparaatilla kudosbiopsianäytteistä, henkitorven aspiraateista, bronkoalveolaarisesta huuhtelunesteestä tai ysköksestä otetusta näytteestä otetulla näytteellä.15,22,49,50 B. dermatitidis esiintyy yksittäisinä tai orastuvina pallomaisina soluina, joiden halkaisija on 8-15 µm ja joilla on paksut soluseinät ja tytärsolut, jotka ovat lähes yhtä suuria kuin emosolu ennen erottumista.1,51,51 KOH-valmisteita olisi seurattava kudossytologinen analyysi tai sieniviljely Sabouraud-dekstroosiagarilla huoneenlämmössä.34 Jälkimmäinen on tarkin diagnoosimenetelmä, vaikka tulokset voivat vaatia jopa neljä viikkoa.46,49,52,53 Useat kirjoittajat ovat osoittaneet, että näytteiden viljelystä voidaan saada korkea diagnostinen saanto keräysmenetelmästä riippumatta.54,55 Vaikka mikroskooppinen leveäpohjainen nuppuuntuva hiivaviljelmä on usein diagnoosin kannalta ratkaiseva menetelmä, sieniviljelyt ihon koepaloista olisi aina tehtävä, erityisesti silloin, kun mikroskopointi on negatiivinen tulos tai se on epävarma. Ihotesteillä ja blastomykoosin serodiagnostiikalla on tällä hetkellä hyvin rajallinen rooli diagnosoinnissa, koska niiden herkkyys ja spesifisyys ovat heikkoja, mikä johtuu ristireaktiivisuudesta muiden sienten kanssa.33,56,57 Kahdessa laajassa viljelyllä todistetun blastomykoosin sarjassa 85-100 prosentilla potilaista blastomysiini-ihotestit olivat negatiivisia.3 Hiljattain kehitetyn entsyymi-immunomäärityksen (EIA), jossa käytetään B. dermatitidis -bakteerin hiivafaasin antigeenia (A-antigeenia), on osoitettu olevan herkempi, mutta sen käyttö on kuitenkin rajoitettua sen heikon saatavuuden vuoksi.49 Klein ym. kuvailivat vasta-aineiden havaitsemisen komplementtisitoutumisella, immunodiffuusiolla ja EIA:lla olevan 9 prosenttia, 28 prosenttia ja 77 prosenttia.40 Näin ollen negatiivisen testituloksen ei pitäisi sulkea pois blastomykoosin diagnoosia, ja positiivinen testitulos edellyttää lisätutkimuksia mikroskopoinnilla tai viljelmällä. Klein ja Jones ovat eristäneet sienen pintaproteiinin, joka on käyttökelpoinen vasta-aineiden havaitsemisessa potilailla tutkimusympäristössä.58

Tapauksissa, joissa esiintyy ihon ilmenemismuotoja, ihobiopsia, jossa tehdään histologinen hematoksyliini- ja eosiinianalyysi (H&E) ja hopeavärjäys, voi paljastaa organismin.59-63 Ihobiopsiassa nähdään histologisia todisteita papillomatoosista, epidermiksen alaspäin suuntautuvasta proliferaatiosta, johon liittyy epidermiksensisäisiä mikroabskesseja, ja tulehduksellinen tai granulomatoottinen reaktio dermiksessä.64,65 Hyperplasia ja akantoosi voivat viitata muihin diagnooseihin, ellei sieniä etsitä spesifisillä värjäyksillä. Histologiset muutokset voivat johtaa levyepiteelikarsinooman tai keratoakantooman virheelliseen diagnoosiin.44

Blastomykoosin hoitoon on saatavilla erilaisia sienilääkkeitä. Ennen kuin sienilääkehoitoa oli saatavilla, disseminoitunutta blastomykoosia sairastavien potilaiden kuolleisuusaste oli 21-78 prosenttia.63-65 Kuolleisuusaste kuitenkin laski merkittävästi AmB:n käyttöönoton jälkeen vuonna 1956.66-69 On raportoitu tapauksia, joissa paikallisesti levinnyttä blastomykoosia sairastavat potilaat paranivat spontaanisti ilman sienilääkehoitoa.4,70 Siitä huolimatta suun kautta otettavista sienilääkkeistä on tullut vakiohoito inokulaatio- tai keuhkoblastomykoosissa ja AmB:stä vakiohoito disseminoituneessa taudissa.

Blastomykoosia sairastavan potilaan sopivaa hoitoa valittaessa on otettava huomioon kolme tekijää: kliininen taudinkuva ja taudin vaikeusaste, potilaan immuunipuolustus ja sienilääkkeen toksisuus.71 Immuunikykyisellä isännällä akuutti blastomykoosi voi olla lievä tai itsestään rajoittuva ja vaatia hoitoa vain keuhkojen ulkopuolisen leviämisen estämiseksi. Potilaat, joilla on vaikea keuhkokuume tai ARDS, levinnyt infektio tai joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä, tarvitsevat aggressiivista sienilääkehoitoa. Vuonna 2007 Pohjois-Amerikasta kotoisin oleva infektiosairauksien asiantuntijaryhmä, jolla on asiantuntemusta blastomykoosista, kokoontui laatimaan blastomykoosin hoitosuosituksia, jotka perustuivat useiden prospektiivisten monikeskushoitotutkimusten tuloksiin yksittäisistä sienilääkkeistä (taulukko 2).5

Itrakonatsolia pidetään nykyään valintalääkkeenä, kun on kyse muista kuinhengenvaarallinen blastomykoosi flukonatsolin kanssa, vorikonatsolilla ja posakonatsolilla on merkitystä valituilla potilailla.49 Vuonna 1976 tehdyssä monikeskuksisessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin pientä annosta (400 mg/vrk) ja suurta annosta (800 mg/vrk) ketokonatsolia kuuden kuukauden ajan, raportoitiin 79 prosentin ja 100 prosentin paranemisprosentiksi.72-76 Ketokonatsolin käytön jälkeen relapsit olivat kuitenkin yleisempiä (10-14 %) kuin AmB:n käytön jälkeen (4 %). Näin ollen ketokonatsolilla hoidetut potilaat vaativat tiivistä kliinistä seurantaa yhdestä kahteen vuotta hoidon lopettamisen jälkeen.52 Ketokonatsoliin verrattuna itrakonatsolilla on tehostettu sienilääkkeiden teho, ja se on ensisijainen hoitomuoto ei-disseminoituneessa blastomykoosissa.41,77 Bradsher ja muut havaitsivat 42 potilaan kohortissa, jota hoidettiin itrakonatsolilla annoksella 200 mg/vrk, menestystä.78 Jopa 90 prosentin paranemisprosentin on raportoitu olevan saavutettu kuuden kuukauden pituisen itrakonatsolihoitoohjelman jälkeen, jossa itrakonatsolia annettiin 200-400 mg/vrk.77 . Sama hoito tehoaa primaariseen keuhkoblastomykoosiin.

Disseminoituneessa blastomykoosissa AmB:n kokonaisannos >1g on johtanut 77-91 prosentilla potilaista paranemiseen ilman uusiutumista, ja kokonaisannos >2g on johtanut 97 prosentin paranemisasteeseen.49,79,80 Vaikka sitä ei ole tutkittu kontrolloiduissa ihmiskokeissa, kliininen kokemus viittaa siihen, että AmB:n lipidivalmisteet ovat yhtä tehokkaita kuin deoksisikolaattivalmiste, ja niihin liittyy vähemmän toksisuutta.81-83 AmB:n käyttö on turvallista ja se on yhtä tehokasta immuunipuutteisilla ja raskaana olevilla isännillä.

Tärkein rajoittava tekijä, joka haittaa näiden lääkkeiden käyttöä blastomykoosin hoidossa, on niiden aiheuttamat lukuisat merkittävät lääkkeiden haittavaikutukset ja vakavat lääkeaineinteraktiot. AmB:hen on liittynyt munuaisten toiminnan heikkenemistä, joka johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja anemiaan, sekä infuusioon liittyviä toksisuuksia, kuten kuumetta, jäykkyyttä, myalgiaa, päänsärkyä ja anafylaksiaa. Ketokonatsoli aiheuttaa hormonaalisia poikkeavuuksia, merkittäviä lääkeaineinteraktioita, hengenvaarallisia rytmihäiriöitä, pahoinvointia ja oksentelua sekä hepatiittia.2,84,85 Itrakonatsoli on yleisesti ottaen hyvin siedetty, joskin haittavaikutuksina voidaan mainita jalkaödeema ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, kohonneet maksan entsyymit, lääkeaineinteraktiot ja pistekohtausoireyhtymä (torsade de pointes).73,86-88

Kortikosteroideja suositellaan Pneumocystis jirovecii- ja Histoplasma capsulatum -bakteerien aiheuttamien vakavien keuhkoinfektioiden hoitoon, mutta niiden roolista keuhkojen blastomykoosissa ilmenevän isännän tulehdusvasteen hoidossa ei ole yksimielisyyttä. Lahm ja muut89 raportoivat kahdesta keuhkojen blastomykoositapauksesta, jotka etenivät nopeasti ARDS:ksi huolimatta AmB-hoidosta 1 mg/kg/vrk. Molemmissa tapauksissa metyyliprednisolonin lisääminen (60 mg laskimoon 6 tunnin välein vs. 250 mg laskimoon 6 tunnin välein) johti huomattavaan kliiniseen paranemiseen seuraavien 5-7 päivän aikana. Kirjoittajat päättelivät, että vaikka steroidien rutiininomainen käyttö 9. ARDS-oireyhtymässä ei suositella, se voidaan aloittaa ja siitä voi olla hyötyä joillakin potilailla, joilla on liioiteltu immuunivaste. Uskotaan, että blastomykoosin aiheuttama hyperinflammaatio-oireyhtymä 10. vaikuttaa osaltaan kliiniseen tilan heikkenemiseen ja hengitysvajaukseen riittävästä sienilääkehoidosta huolimatta.89 Tällä hetkellä ei ole suositusta 11. kortikosteroidien käytöstä primaarisessa ihon sienitaudissa.