Tausta
Rosacea on krooninen ihosairaus, jolle on ominaista erilaiset kliiniset ilmenemismuodot, jotka ovat paikallistuneet kasvojen keskiosiin. Alatyyppejä on neljä, mukaan lukien erythematotelangiektoottinen, papulopustulaarinen, fymatoottinen ja silmärosacea. Erythematotelangiektoottisen ruusufinnin pääpiirteitä ovat pysyvät telangiektasiat ja kasvojen keskiosien punoitus. Papulopustulaariselle ruusufinnille on ominaista tulehdukselliset papulat ja märkärakkulat, jotka koskevat kasvojen keskiosaa. Tälle alatyypille tyypillisten tulehduksellisten papuloiden ja pustuleiden lisäksi papulopustulaarista ruusufinniä sairastavilla potilailla voi esiintyä myös kasvojen eryteemaa ja teleangiektasioita, jotka ovat tyypillisiä erythematotelangiektoottiselle ruusufinnille. Phymaattiselle alatyypille on ominaista ihon paksuuntuminen ja kasvojen sipulimaiset piirteet. Silmien rosacea, jota voi esiintyä ilman ihomuutoksia, on alatyypeistä harvinaisin, ja siihen liittyy silmäoireita, kuten punoitusta ja ärsytystä. Ruusufinni esiintyy yleisesti henkilöillä, joilla on Fitzpatrickin ihotyypit 1 ja 2. Vaikka tautia voi esiintyä myös tummemman ihotyypin henkilöillä, sen esiintyvyys on paljon pienempi. Yleisimmin sairastuvat yli 30-vuotiaat naiset, vaikka tautia voi esiintyä myös nuoremmissa ikäryhmissä ja miehillä.4,5 Monet ruusufinniä sairastavat henkilöt eivät saa asianmukaista hoitoa, mikä johtuu tietämättömyydestä, väärästä diagnoosista ja määrättyjen lääkkeiden noudattamatta jättämisestä.6
Rosacean patogeneesiä ymmärretään huonosti. Myötävaikuttaviin tekijöihin voivat kuulua immuunipoikkeavuudet, verisuonipoikkeavuudet, neurogeeninen säätelyhäiriö, ihon mikro-organismien esiintyminen, ultraviolettivaurio (UV) ja ihoesteen toimintahäiriö. Poikkeava synnynnäinen immuunivaste voi johtaa kasvojen krooniseen tulehdukseen ja vaskulaarisiin poikkeavuuksiin ruusufinnipotilailla lisäämällä tollin kaltaisen reseptorin 2 ja matriksin metalloproteinaasien tuotantoa, mikä helpottaa sytokiinien ja katelisidiinipeptidien aktivoitumista. Tätä hypoteesia tukee näyttö katelisidiinin ja kallikreiini 5:n (KLK5) lisääntyneestä perusekspressiosta ruusufinnipotilailla.4 Kationikanavien transienttireseptoripotentiaaliperheen kahdella alaryhmällä – vanilloidi- ja ankyrinireseptoreilla – on aktiivisuutta ruusufinnipotilailla. Kun nämä reseptorit aktivoituvat joidenkin yleisesti tunnistettujen ruusufinnipotilaiden laukaisevien tekijöiden, kuten lämmön, kapsaisiinin ja tulehdustilojen, vaikutuksesta, ne välittävät sensorisia ja tulehduksellisia signaaliprosesseja, jotka ilmenevät ruusufinniin liittyvänä punoituksena ja kirvelynä.4 Papulopustulaarinen ruusufinni on tyypin 1 T-auttajasolujen välittämä prosessi, johon osallistuvat makrofagit ja syöttösolut. Interleukiini (IL)-8-lähetti-RNA:n esiarvoistuminen johtaa neutrofiilien rekrytoitumiseen, mikä ilmenee kliinisesti tulehduksellisina märkärakkuloina.7
Ihon mikro-organismien läsnäoloa on ehdotettu ihotulehdusta aiheuttavaksi tekijäksi. 35-50 %:lla ruusufinnipotilaista Demodex folliculorum -punkkikuormitus on merkittävästi lisääntynyt tautikohdassa.3 Tämä yhteys on kuitenkin kiistanalainen, koska myös sairastumattomat henkilöt voivat olla kolonisoituneita Demodex-punkkeihin.8 Papulopustulaarista ruusufinniä sairastavilla potilailla Demodex-tiheys on yleensä korkeampi kuin kontrollipotilailla, joilla on terve iho. Punkki aiheuttaa ihoesteen rikkoutumisen syömällä epiteeliä. Tämä puolestaan johtaa ihon yliherkkyyteen, joka on palautuva, kun Demodex-punkin tiheyttä vähennetään farmakologisilla aineilla. Demodexin kolonisoiman potilaan biopsiapiirteisiin kuuluu yleensä tiheä lymfosyyttinen infiltraatti follikkelin ympärillä. Juuri tämä tulehdusreaktio helpottaa punkin kykyä läpäistä epidermis ja tuhota pilosebaceous-yksikkö. Viime kädessä tämä rikkoutuminen stimuloi liioiteltua immuunivastetta, joka aiheuttaa papulopustulaariselle ruusufinnille ominaisia papuloita ja märkärakkuloita.9
Staphylococcus epidermidiksellä, Helicobacter pylori -bakteerilla ja Bacillus oleronius -bakteerilla voi olla merkitystä taudin kehittymisessä ja jatkumisessa. Ei-hemolyyttinen S. epidermidis on osa normaalia ihoflooraa. Papulopustulaarista ruusufinniä sairastavilla potilailla isolaattien todettiin kuitenkin olevan beetahemolyyttisiä ja siten todennäköisemmin tuottavan immuunijärjestelmää stimuloivia virulenssitekijöitä.10 On kiistanalaista, onko H. pylori -seropositiivisuus yleisempää ruusufinniä sairastavilla potilailla.11-13B. oleronius, joka eristettiin papulopustulaarista ruusufinniä sairastavalta henkilöltä löydetystä Demodex-punkista, on sattumalta herkkä antibiooteille, joita käytetään yleisesti ruusufinnin hoitoon. Tämä havainto saattaa viitata tämän bakteerin rooliin rosacean patogeneesissä.14 Rosacean esiintyminen auringolle altistuneilla alueilla ja raportoitu taudin paheneminen auringolle altistumisen myötä ovat herättäneet teorian, jonka mukaan myös ultraviolettisäteily voi olla asiaan vaikuttava tekijä. Ultraviolettisäteily lisää reaktiivisia happilajeja, jotka puolestaan stimuloivat tulehdussytokiineja, kuten KLK 5:tä ja katelisidiiniä.4 Potilailla, joilla on erythematotelangiektoottinen ja papulopustulaarinen rosacean alatyyppi, on lisääntynyt transsepidermaalinen vesihäviö ja lisääntynyt reaktiivisuus maitohappoa kirvelevälle pistokokeelle, mikä on osoitus heikentyneestä ihoestefunktiosta.15
Sisäisiä lääkkeitä, paikallisia lääkkeitä ja valoon perustuvia hoitomenetelmiä on hyödynnettävissä rosacean hoidossa. Suun kautta otettavilla antibiooteilla, joilla on anti-inflammatorinen vaikutus, kuten doksisykliinillä, tetrasykliinillä ja minosykliinillä, on ollut valtava hyöty rosacean hoidossa. Jokaisella näistä lääkkeistä on annos- ja pitoisuusriippuvainen antimikrobinen aktiivisuus; näiden lääkkeiden anti-inflammatorinen aktiivisuus ilmenee kuitenkin pienemmillä annoksilla kuin mitä antibakteerinen vaikutus edellyttää. Tämä on edullista, koska näiden pienempien mikrobilääkeannosten tetrasykliinien terapeuttinen hyöty ruusufinnin, tulehduksellisen ihosairauden, hoidossa voidaan saavuttaa ilman riskiä, että antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien syntymistä edistetään.16 Isotretinoiinia voidaan käyttää myös off-label ja pieninä annoksina rosacean hoitoon.
Topikaalisia rosacea-hoitoja ovat muun muassa metronidatsoli, atselaiinihappo, natriumsulfatseetamidi, erytromysiini, oksimetatsoliini, kalsineuriinin estäjät, kuten pimekrolimuusi ja takrolimuusi, permetriini, krotamitoni ja ivermektiini. Metronidatsoli vähentää reaktiivisia happilajeja ja vähentää oksidatiivista kudosvauriota estämällä neutrofiilien tuottamia sytokiineja. Sillä on myös anti-inflammatorisia ja immunomodulatorisia vaikutuksia, jotka voivat osaltaan vaikuttaa sen tehoon rosacean hoidossa. Metronidatsolilla hoidettujen papulopustulaarista ruusufinniä sairastavien potilaiden papuloiden ja pustuloiden keskimääräinen määrä väheni.17 Metronidatsoligeeliin liittyy vähäisiä sivuvaikutuksia, kuten lievää epämukavaa tunnetta levityskohdassa, mutta se on yleisesti ottaen hyvin siedetty ja tehokas keskivaikean tai vaikean ruusufinnin hoidossa.18-20 Kerran päivässä käytettävä 0,75-prosenttinen tai 1-prosenttinen metronidatsolivoide on tehokas ja hyvin siedetty keskivaikeaa tai vaikeaa ruusufinniä sairastavilla potilailla.21 Kerran päivässä käytettävä 1-prosenttinen metronidatsolivoide vähensi merkitsevästi enemmän leesioiden lukumäärää kuin kerran päivässä käytettävä vertailuvoide jo tutkimusviikolla 4. Merkittäviä eroja metronidatsoli 1 %:n voiteen BID ja kontrollivalmisteen BID välillä ei havaittu ennen kuin vasta tutkimusviikolla 10.22 Atselaiinihappo vähentää reaktiivisia happilajeja, KLK5:tä ja katelisidiiniä, estää mikrobien selviytymistä ja moduloi epidermiksen erilaistumista. Azelaiinihappo estää KLK5:tä keratinosyyteissä, ja levitys hiiren selkäiholle tukahdutti KLK:n mRNA:ta, katelisidiinin antimikrobisen peptidigeenin (CAMP) ja tollin kaltaisen reseptorin 2 mRNA:ta. Ruusufinnipotilailla, joita hoidettiin atselaiinihappoa 15-prosenttisella geelillä BID 16 viikon ajan, CAMP-mRNA väheni sarveiskerroksessa 4 viikkoon mennessä ja KLK 5 -ekspressio väheni asteittain.23 Nämä tulokset saattavat viitata uuteen mekanismiin atselaiinihapon vaikutukselle. Kyseessä ei kuitenkaan ollut kontrolloitu tutkimus, joten havaitut muutokset voivat mahdollisesti johtua taudin vaihtelusta. Kaksi kertaa päivässä käytettävä 15 %:n atselaiinihappogeeli on hyvin siedetty, turvallinen ja tehokas papulopustulaarisen ruusufinnin hoidossa, mutta kerran päivässä tapahtuva käyttö on taloudellista ja verrattain yhtä turvallista ja tehokasta.24,25 Erilaisia atselaiinihappoformulaatioita, joilla on vertailukelpoinen teho, on saatavana, ja ne tarjoavat potilaille lääkitysvälinevaihtoehtoja.26 Suun kautta otettavan 100 mg:n annoksella annettavan doksisykliinin 100 mg:n BID-annosteluhoito ja 15 %:n annoksella annosteltavan atselaiinihappogeelin BID-annosteluhoito onnistui vähentämään tulehduksellisten vaurioiden lukumäärää >75 % suurimmassa osassa tutkittavia henkilöitä. Pelkällä atselaiinihappo 15 % -geelillä BID:nä onnistuttiin myöhemmin ylläpitämään remissiota 75 prosentilla koehenkilöistä.27 Natriumsulfacetamidin ajatellaan saavuttavan terapeuttisen hyötynsä vähentämällä tulehdusta. Ei-lääkkeellisillä hoidoilla ja kosmeettisilla valmisteilla on myös merkitystä rosacean hoidossa. Ruusufinniin sairastuneella iholla on taipumus lisääntyneeseen transsepidermiseen vesihäviöön. Näin ollen aineet, joilla pyritään täydentämään epidermiksen kosteutta, ovat hyödyllisiä. Auringonsuoja-aineet vähentävät epäsuorasti reaktiivisia happilajeja, joiden on osoitettu olevan etiologinen tekijä ruusufinniä sairastavilla henkilöillä.5,28,29
Topikalisista loislääkkeistä, kuten 1-prosenttisesta ivermektiini-voiteesta, on terapeuttista hyötyä todennäköisimmin sen vuoksi, että ne ovat aktiivisia Demodex-punkkeja vastaan. Ivermektiini on makrosyklinen laktoni, jolla on laajakirjoinen aktiivisuus useita loisorganismeja vastaan, mukaan lukien onkosersiaasi, strongyloidiaasi, pedikuloosi ja syyhy. Vastaavasti ivermektiini hävittää papulopustulaarista ruusufinniä sairastavien potilaiden pilosebaceous-yksiköissä elävät Demodex-punkit. Ivermektiinin anti-inflammatoriset vaikutukset saavutetaan vähentämällä neutrofiilien fagosytoosia ja kemotaksista, estämällä tulehdussytokiineja, kuten IL-1b:tä ja TNF-alfaa, ja lisäämällä anti-inflammatorisen sytokiinin IL-10:n säätelyä.2,3 Ivermektiinin terapeuttisen vaikutuksen rosacea-potilailla oletetaan perustuvan näihin mekanismeihin. Ivermektiini metaboloituu hepatiittisesti CYP3A4:n avulla, ja sen eliminaation puoliintumisaika on noin 6,5 päivää. Seerumin huippupitoisuus saavutetaan noin 10 tuntia levityksen jälkeen. Ivermektiini luokitellaan raskauskategoriaan C, mutta lääkkeeseen liittyviä teratogeenisia vaikutuksia havaittiin eläinten lisääntymisessä oraalisen lääkevalmisteen antamisen jälkeen. Lääkkeen systeeminen imeytyminen on huomattavasti vähäisempää käytettäessä paikallista formulaatiota ohjeiden mukaisesti.30