Viisikymmentäviisi vuotta sitten julkaisimme retinolin vaiheen I tutkimuksen syöpäpotilailla.1 Nykypäivän standardien mukaan tämä vaiheen I tutkimus jätti paljon toivomisen varaa. Otoskoko oli 13 potilasta, haitallisten vaikutusten arviointimenetelmät (muistatteko radionuklidimaksa-pernakuvaukset?) ja farmakokinetiikan puuttuminen ovat vain muutamia osa-alueita, jotka saavat sen vaikuttamaan naiivilta. Vaikka tutkimus on nykypäivän standardien mukaan puutteellinen, sen ainutlaatuiset piirteet ovat kuitenkin edelleen olemassa – potentiaalinen kohderyhmä ja tutkittava aine, retinoli (eli A-vitamiini).
Vuonna 1983 retinoidit, A-vitamiini ja sen luonnossa esiintyvät ja synteettiset analogit, olivat juuri tulossa kliinisen tutkimuksen piiriin. Vuonna 1979 Sporn ja Newton2 julkaisivat uraauurtavan artikkelinsa retinoideista ja esittivät kemoprevention käsitteen – mahdollisuuden, että voisimme ehkäistä, pysäyttää tai kumota karsinogeneesin antamalla eksogeenisia aineita. Tuolloin yksinkertaiset in vivo ja in vitro -kokeet viittasivat siihen, että retinoidit voisivat toimia kemopreventioaineina. Lisäksi trans- ja cis-retinoiinihappo oli osoittanut jonkin verran aktiivisuutta potilailla, joilla oli vakiintuneita syöpiä.3,4 Tohtori Frank Meyskensin johtama ryhmä Arizonan yliopiston syöpäkeskuksessa aloitti tutkimukset tutkiakseen retinoidien mahdollisuuksia syövän hoidossa ja syövän ehkäisyssä. Vuonna 1983 tehty vaiheen I tutkimus oli yksi useista tutkimuksista, joissa testattiin retinolia, retinyylipalmitaattia ja 13-cis-retinohappoa. Nämä vaiheen I ja II tutkimukset olivat ensimmäisiä, joissa tutkittiin mahdollisia solunsalpaajia, ja ne loivat ennakkotapauksen niiden kliiniselle arvioinnille.
Tämän tutkimuksen toinen tärkeä näkökohta oli se, että ravinnon mikroravintoaineet ja vitamiinit tunnustettiin biologisesti aktiivisiksi aineiksi, jotka ansaitsivat laboratorio- ja kliinisen tutkimuksen. 1970-luvun lopulla ja 1980-luvun alussa vitamiinien tutkiminen syövän ehkäisyssä ja hoidossa kuului enemmänkin vaihtoehtoisten hoitomuotojen piiriin. Uudelleenarviointia tukivat ravitsemusepidemiologian lisääntyminen ja havainnot tiettyjen vitamiinirikkaiden elintarvikkeiden saannin ja syövän esiintyvyyden välisestä käänteisestä yhteydestä. Ajan myötä epidemiologiset tutkimukset kehittyivät ruokavalion ainesosien analysoinnissa ja sisälsivät myös seerumin mikroravinnepitoisuuksia. Käänteinen yhteys tiettyihin syöpiin säilyi. Vaikka näissä tutkimuksissa esiintyi mahdollisia sekoittavia tekijöitä, ne viittasivat siihen, että retinolin ja sen esiasteen (β-karoteeni) alhaiset seerumipitoisuudet olivat monien syöpien riskitekijöitä.5,6 Samanaikaisesti Lotanin ja Cliffordin7 sekä muiden tekemät työt, joissa kuvailtiin muita synteettisiä retinoideja, retinoidireseptoreita ja niiden roolia syövässä ja solujen normaalissa erilaistumisessa, antoivat alalle vahvan tieteellisen perustan. Oli selvää, että retinoideilla oli tärkeä biologinen tehtävä (ne ovat elintärkeitä amiineja, eikö niin?) ja että niiden manipuloinnista voi olla kliinistä hyötyä.
Vuonna 1983 retinoidien kliinistä käyttöä kuvaava kirjallisuus oli vähäistä. Yhtään uudempaa retinoidia ei ollut saatavilla kliiniseen käyttöön, ja myrkyllisyysraportit olivat anekdoottisia ja koostuivat lähes yksinomaan retinolin tai retinyylipalmitaatin vahingossa tapahtuneesta tai terveysharrastajien yliannostuksesta. Koska näitä aineita voitiin käyttää sekä syövän hoidossa että syövän ennaltaehkäisyssä, päätimme, että niitä olisi käsiteltävä kuten mitä tahansa biologisesti aktiivista lääkettä. Niiden mahdollinen käyttö terveessä mutta riskialttiissa väestössä teki välttämättömäksi saada selkeä käsitys annoksen ja myrkyllisyyden välisestä suhteesta. Näin ollen tutkimme retinoideja kuten mitä tahansa vaiheen I syöpälääkettä. Vaiheen I retinolitutkimustamme seurasi tiiviisti vaiheen II tutkimus syöpäpotilailla8 , ja myöhemmin sitä käytettiin laajassa vaiheen III sytostaattien ehkäisytutkimuksessa (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Näistä alkuvaiheista on kulunut monta vuotta, ja olemme oppineet paljon. Terapeuttisen hoidon alalla retinoidit on nyt hyväksytty kliiniseen käyttöön, ja ne ovat osa tavanomaisia hoitoprotokollia – trans-retinohappo akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa, 13-cis-retinohappo aknen hoidossa ja bexaroteeni ihon T-solulymfooman hoidossa.
Sytostaattien ennaltaehkäisyn alalla retinoidit ja niiden ravinnosta saatavat esiasteet (β-karoteeni) olivat eräitä ensimmäisistä aineista, joita testattiin laajoissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa. Kansallisen syöpäinstituutin rahoittamissa tutkimuksissa Kiinan Linxianissa sekä β-karoteeni että retinoli olivat osa testattuja ravintoyhdistelmiä. Tässä ravitsemuksellisesti puutteellisessa väestössä β-karoteenin, α-tokoferolin ja seleenin yhdistelmä vähensi syövän ilmaantuvuutta ja toi eloonjäämisetua.10 Suomessa tehdyssä alfa-tokoferolia ja beetakaroteenia sisältävässä syövänehkäisytutkimuksessa (ATBC-tutkimus) ja Yhdysvalloissa tehdyssä CARET-tutkimuksessa tutkittiin β-karoteenia yhdessä α-tokoferolin (ATBC-tutkimus) ja retinolin (CARET-tutkimus) kanssa tupakoitsijoilla.11 Nämä tutkimukset ravitsemuksellisesti riittävällä väestöllä eivät osoittaneet hyötyä retinoli- tai β-karoteenilisästä; sekä ATBC:ssä että CARET:ssä todettiin keuhkosyövän ilmaantuvuuden merkittävä lisääntyminen retinolia/β-karoteenia sisältäneissä haaroissa 1-2 vuoden kuluessa annostelusta.
Tämä sytostaattien ehkäisyyn tähtäävien tutkimusten ensimmäinen sukupolvi opetti meille paljon. Innostustamme vaarattomien mikroravintoaineiden tai vitamiinien käyttöön puuttumisesta on hillinnyt parempi ymmärrys karsinogeneesin monimutkaisuudesta sekä vitamiinien ja mikroravintoaineiden biologisen vaikutuksen mekanismien ja laajuuden monimutkaisuudesta, mutta edelleen puutteellinen ymmärrys. Havainto keuhkosyövän lisääntyneestä esiintyvyydestä sekä ATBC- että CARET-tutkimuksessa oli odottamaton. Mikroravintoaineet olivat selvästi monimutkaisia interventioita, joihin liittyy monia mahdollisia haittavaikutuksia. Kyse ei ollut finasteridin tai tamoksifeenin kaltaisista farmaseuttisista interventioista, joissa synteettisellä lääkkeellä oli tietty kohde ja suhteellisen ennustettavissa oleva vaikutus kohdereseptoria ilmentäviin normaaleihin ja pahanlaatuisiin kudoksiin. Lisäksi molempia näistä aineista oli käytetty pitkään väestössä, ja ne oli testattu perusteellisesti Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksyntää varten. Niiden toksisuus oli hyvin tunnettu. Näillä aineilla tehdyt kokeet ovat olleet yksi kemoterapian suurista onnistumisista, sillä ne ovat vähentäneet kohdesyövän ilmaantuvuutta odotetuin toksisuuksin.12,13
Mikroravintoaineiden ja vitamiinien käyttöön on suhtauduttava eri tavalla kuin synteettisten lääkkeiden käyttöön. Ihmisen fysiologia on vuosituhansien kuluessa kehittynyt toimimaan optimaalisesti ravinnon mikroravintoaine- ja vitamiinipitoisuuksien ollessa kapealla alueella. Ravinnon mikroravintoaineet ovat aktiivisia monissa aineenvaihduntatoiminnoissa, ja niiden puute vaikuttaa moniin elinjärjestelmiin. Ylifysiologisten annosten pitkäaikainen käyttö voi myös vaikuttaa moniin elinjärjestelmiin; ymmärryksemme farmakologiasta ja fysiologisista vaikutuksista näillä suurilla annoksilla on puutteellista. Ehkä oli naiivia odottaa, että mikroravintoaineen saannin kymmenkertaistaminen muuttaisi syövän esiintyvyyttä ja aiheuttaisi vain vähän haittavaikutuksia. Ehkä ei olekaan yllättävää, että ensimmäisen sukupolven tutkimuksissa, joissa testattiin suurina annoksina annettua vitamiinilisää, havaittiin odottamattomia haittavaikutuksia, kuten syövän ja sydän- ja verisuonitautien lisääntynyt esiintyvyys ATBC- ja CARET-tutkimuksissa (todennäköisesti β-karoteenin vaikutuksesta), keuhkosyöpä ja sydän- ja verisuonitauti 13-cis-retinoiinihappoa koskeneessa tutkimuksessa14 ja ehkä sydän- ja verisuonitauti useissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin α-tokoferolia. Tuoreessa meta-analyysissä kuolleisuudesta 68 satunnaistetussa antioksidanttilisätutkimuksessa havaittiin lisääntynyt kuolleisuus hoitohaaroissa.15 Kuten muissakin määrätyissä farmakologisissa toimenpiteissä, annoksen kymmenkertaistaminen ei välttämättä johda parempiin tuloksiin, vaan se voi olla kohtalokasta.
Vuonna 1983 aloitimme oikealla ajatuksella tutkimalla huolellisesti ehdotettua toimenpidettä määrittelemällä sen annos-myrkyllisyys-suhteen, farmakologian ja sen jälkeen tehon niillä alueilla, joilla aktiivisuutta oli havaittu tai ehdotettu. Syövän hoidossa tämä vaihe I/II -lähestymistapa on toiminut hyvin. Syövän ennaltaehkäisy eroaa kuitenkin huomattavasti syövän hoidosta; kohderyhmämme ovat yleensä terveitä, ja toksisuuden ja haittavaikutusten sietokykymme on alhainen. Hoidon kesto voi olla vuosia eikä tavanomaisen vaiheen I, II tai III syöpähoitotutkimuksen tavanomainen lyhyempi kesto. Päätepisteinä ei ole vaste potilaalla, jolla on mitattavissa oleva kasvain, vaan muutos syövän esiintyvyydessä (harvinainen tapahtuma jopa suuren riskin väestöryhmissä), ja todellinen puhkeaminen voi tapahtua jopa 10 vuotta ennen kliinistä toteamista. Markkereita tai korvaavia päätetapahtumia, joilla voitaisiin lyhentää tutkimusten kestoa ja pienentää otoskokovaatimuksia, etsitään edelleen, ja niitä tutkitaan intensiivisesti. Nämä kemopreventiotutkimuksen erityispiirteet ovat johtaneet siihen, että ennaltaehkäiseviä aineita koskevien vaiheen I/II tutkimusten suunnittelua on jatkuvasti muutettu ja tarkennettu.
Tulevien vaiheen I/II tutkimusten muutoksista riippumatta on selvää, että ennen vaiheen III tutkimusten aloittamista on jatkossakin määriteltävä aineen annos-myrkyllisyys-suhde, olipa kyse sitten lääkkeestä tai mikroravintoaineesta/vitamiinista. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (Food and Drug Administration) rajoitukset edellyttävät, että lääkkeet on arvioitava perusteellisesti ennen niiden antamista potilaille. Koska Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston valvonta ja lääketeollisuuden kiinnostus puuttuvat ja koska vitamiineja pidetään yleisesti turvallisina, vitamiineja ei ole tutkittu riittävästi ennen kuin niitä on annettu suurina annoksina terveille väestöryhmille pitkiä aikoja. Meidän ei pitäisi yllättyä odottamattomista tapahtumista, koska näitä aineita ei ole koskaan arvioitu huolellisesti, kuten suurissa satunnaistetuissa, lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa. Viimeisten 25 vuoden aikana saamamme kokemukset ovat saaneet meidät oppimaan uudelleen, miten tärkeää on, että minkä tahansa aineen vaiheen I ja II tutkimukset saatetaan huolellisesti päätökseen, ennen kuin aloitetaan laaja, pitkäaikainen, väestöpohjainen tutkimus. Tämä seikka on erityisen kriittinen syövän ehkäisytutkimuksessa, jossa kohdeväestöt ovat terveitä ja haittojen mahdollisuus voi olla suurempi kuin hyöty.