Progeria

HPGS johtuu mutaatioista, jotka heikentävät solun tuman rakennetta ja vaikeuttavat solun normaalia jakautumista. Histonimerkki H4K20me3 on osallisena ja johtuu de novo -mutaatioista, joita esiintyy geenissä, joka koodaa lamiini A:ta. Lamiini A:ta valmistetaan, mutta sitä ei prosessoida kunnolla. Tämä huono prosessointi luo epänormaalin ydinmorfologian ja epäjärjestäytyneen heterokromatiinin. Potilailla ei myöskään ole asianmukaista DNA:n korjausta, ja heillä on myös lisääntynyttä genomista epävakautta.

Normaalitilanteessa LMNA-geeni koodaa rakenneproteiinia nimeltä prelamiini A, joka käy läpi joukon prosessointivaiheita ennen kuin se saavuttaa lopullisen muotonsa, jota kutsutaan nimellä lamiini A. Prelamiini A:ssa on ”CAAX”-osio, jossa C on kysteiini, A on alifaattinen aminohappo ja X mikä tahansa aminohappo. Tämä proteiinien karboksyyliterminaalissa oleva motiivi käynnistää kolme peräkkäistä entsymaattista modifikaatiota. Ensin proteiinifarnesyylitransferaasi katalysoi farnesyyliosan liittämisen kysteiiniin. Toiseksi farnesyloidun proteiinin tunnistava endoproteaasi katalysoi kysteiinin ja -aaX:n välisen peptidisidoksen pilkkomisen. Kolmannessa vaiheessa isoprenyylikysteiinikarboksyylimetyylitransferaasi katalysoi karboksyyliterminaalisen farnesyylikysteiinin metylaation. Farnesyloitunut ja metyloitunut proteiini kuljetetaan ydinhuokosen läpi ytimen sisälle. Kun proteiini on tuman sisällä, proteaasi nimeltä sinkkimetallopeptidaasi STE24 (ZMPSTE24) pilkkoo sen, jolloin se poistaa viimeiset 15 aminohappoa, joihin kuuluu farnesyloitu kysteiini. Proteaasin pilkkomisen jälkeen prelamiini A:sta käytetään nimitystä lamiini A. Useimmissa nisäkässoluissa lamiini A muodostaa yhdessä lamiini B1:n, lamiini B2:n ja lamiini C:n kanssa ydinlaminan, joka antaa rakenteellista tukea ytimelle.Ennen 1900-luvun loppupuolta progeriaa koskeva tutkimus tuotti hyvin vähän tietoa oireyhtymästä. Vuonna 2003 progerian syyksi löydettiin LMNA-geenin kohdassa 1824 oleva pistemutaatio, joka korvaa sytosiinin tymiinillä. Tämä mutaatio luo eksoniin 11 5′ kryptisen liitoskohdan, mikä johtaa normaalia lyhyempään mRNA-transkriptiin. Kun tämä lyhyempi mRNA käännetään proteiiniksi, se tuottaa prelamiini A -proteiinin epänormaalia muunnosta, jota kutsutaan progeriiniksi. Progeriinin farnesyyliryhmää ei voida poistaa, koska ZMPSTE24:n pilkkomiskohta puuttuu progeriinista, joten epänormaali proteiini on pysyvästi kiinnittynyt ydinreunukseen. Yksi seuraus on, että ydinkalvo ei tarjoa ydinkuorelle riittävästi rakenteellista tukea, jolloin se saa epänormaalin muodon. Koska ydinkalvon normaalisti antama tuki on välttämätöntä kromatiinin järjestäytymiselle mitoosin aikana, ydinkalvon heikkeneminen rajoittaa solun kykyä jakautua. On kuitenkin epätodennäköistä, että viallinen solunjakautuminen olisi tärkein progeriaan johtava vika, varsinkin kun lapset kehittyvät normaalisti ilman merkkejä sairaudesta noin vuoden ikään asti. Farnesyloidut prelamiini A -muunnokset johtavat myös DNA:n korjausvirheisiin, joilla voi olla merkitystä progerian kehittymisessä. Progeriinin ilmentyminen johtaa myös vikoihin fibroblastisolujen polariteetin vakiintumisessa, mikä näkyy myös fysiologisessa vanhenemisessa.

Progeriinilla voi olla merkitystä myös ihmisen normaalissa vanhenemisessa, koska sen tuotanto aktivoituu tyypillisissä vanhenevissa soluissa.

Toisin kuin muut ”kiihtyneen vanhenemisen sairaudet” (kuten Wernerin oireyhtymä, Cockaynen oireyhtymä tai xeroderma pigmentosum), progeria ei välttämättä johdu suoraan DNA:n korjauksen viasta. Nämä sairaudet aiheuttavat kukin muutoksia muutamissa tietyissä ikääntymisen osa-alueissa, mutta eivät koskaan kaikissa osa-alueissa kerralla, joten niitä kutsutaan usein ”segmentaalisiksi progerioiksi.”

Vuonna 2003 Nature-lehdessä julkaistussa raportissa todettiin, että progeria saattaa olla de novo dominoiva ominaisuus. Se kehittyy solunjakautumisen aikana äskettäin hedelmöittyneessä zygootissa tai jommankumman vanhemman sukusoluissa. Se johtuu kromosomissa 1 olevan LMNA-geenin (lamin A-proteiini) mutaatioista; lamin A:n mutatoitunut muoto tunnetaan yleisesti nimellä progeriini. Yksi kirjoittajista, Leslie Gordon, oli lääkäri, joka ei tiennyt progeriasta mitään, ennen kuin hänen omalla pojallaan Samilla todettiin progeria 22 kuukauden ikäisenä. Gordon ja hänen miehensä, lastenlääkäri Scott Berns, perustivat Progeria Research Foundation -säätiön.

Lamiini A

Lamiini A on tärkeä osa tuman sisäreunalla sijaitsevaa proteiinitelinettä, jota kutsutaan ydinlaminaksi ja joka auttaa järjestämään ydinprosesseja, kuten RNA:n ja DNA:n synteesiä.

Lamiini A:ssa on proteiinin C-päätepisteessä CAAX-ruudukko (jossa C tarkoittaa kysteiiniä ja A mitä tahansa alifaattista aminohappoa). Tämä varmistaa, että kysteiini farnesyloituu ja mahdollistaa prelamiini A:n sitoutumisen kalvoihin, erityisesti ydinkalvoon. Kun prelamiini A on lokalisoitunut solun ydinkalvolle, spesifinen proteaasi pilkkoo C-terminaaliset aminohapot, mukaan lukien farnesyloituneen kysteiinin, pois. Tuloksena syntyvä proteiini, nyt lamiini A, ei ole enää kalvoon sidottu, vaan se suorittaa tehtäviä tuman sisällä.

HGPS:ssä tunnistuskohta, jonka entsyymi tarvitsee prelamiini A:n pilkkomiseksi lamiini A:ksi, on mutatoitunut. Lamiini A:ta ei pystytä tuottamaan, ja prelamiini A kerääntyy ydinkalvolle aiheuttaen tyypillistä ydinvärinää. Tämä johtaa progerian oireisiin, vaikka epämuodostuneen ytimen ja oireiden välistä yhteyttä ei tunneta.

Tutkimuksessa, jossa HGPS-potilaiden soluja verrattiin nuorten ja iäkkäiden normaalien ihmisyksilöiden ihosoluihin, havaittiin HGPS:n ja iäkkäiden soluissa samankaltaisia vikoja, mukaan luettuina tiettyjen ydinproteiinien alaregulaatio, lisääntyneet DNA-vauriot ja histonien demetyloituminen, mikä johtaa heterokromatiinin vähenemiseen. Elinkaarensa aikana sukkulamadot osoittavat HGPS:ään verrattavissa olevia asteittaisia laminaattimuutoksia kaikissa soluissa paitsi neuroneissa ja sukusoluissa. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että lamiini A:n viat liittyvät normaaliin ikääntymiseen.

Diagnoosi

Ihomuutoksia, epänormaalia kasvua ja hiustenlähtöä esiintyy. Nämä oireet alkavat yleensä ilmetä vuoden ikään mennessä. Geneettinen testi LMNA-mutaatioiden varalta voi vahvistaa progeria-diagnoosin. Ennen geenitestin tuloa väärä diagnoosi oli yleinen.

Hoito

Marraskuussa 2020 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi lonafarnibin, joka auttaa estämään viallisen progeriinin ja vastaavien proteiinien kertymistä. Vuonna 2018 tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa viitataan merkittävästi alhaisempaan kuolleisuuteen ~ pelkällä lonafarnibihoidolla verrattuna siihen, ettei hoitoa annettu (3,7 % vs. 33,3 %) ~ tutkimuksen jälkeisen seuranta-ajan mediaanissa, joka oli 2,2 vuotta.

Muut hoitovaihtoehdot ovat keskittyneet komplikaatioiden (kuten sydän- ja verisuonitautien) vähentämiseen sepelvaltimoiden ohitusleikkauksella ja matala-annoksisella aspiriinilla.

Kasvuhormonihoitoa on yritetty. Myös morfolinosien käyttöä on kokeiltu hiirissä ja soluviljelmissä progeriinin tuotannon vähentämiseksi. Antisense-morfoliini-oligonukleotideja, jotka on suunnattu spesifisesti mutatoituneen pre-mRNA:n mutatoitunutta eksoni 11-exoni 12 -yhdyspistettä vastaan, on käytetty.

Tyyppistä syöpälääkettä, farnesyylitransferaasi-inhibiittoreita (FTI:t), on ehdotettu, mutta niiden käyttö on rajoittunut enimmäkseen eläinmalleihin. Toukokuussa 2007 alkoi vaiheen II kliininen tutkimus FTI-lonafarnibilla. Soluilla tehdyissä tutkimuksissa toinen syöpälääke, rapamysiini, aiheutti progeriinin poistumisen ydinkalvolta autofagian avulla. On osoitettu, että pravastatiini ja tsoledronaatti ovat tehokkaita lääkkeitä, kun kyse on farnesyyliryhmien tuotannon estämisestä.

Farnesyylitransferaasin estäjät (FTI) ovat lääkkeitä, jotka estävät sellaisen entsyymin toimintaa, jota tarvitaan progeriiniproteiinien ja farnesyyliryhmien väliseen yhteyteen. Tämä linkki synnyttää progeriinin pysyvän kiinnittymisen ydinreunukseen. Progeriassa soluvaurioita voi syntyä, koska tämä kiinnittyminen tapahtuu, eikä tuma ole normaalissa tilassa. Lonafarnibi on FTI, mikä tarkoittaa, että se voi välttää tämän linkin, joten progeriini ei voi jäädä kiinnittymään tuman reunaan, ja se on nyt normaalimmassa tilassa.

Tutkimukset sirolimuusista, mTOR:n estäjästä, osoittavat, että se voi minimoida progeriafibroblastien fenotyyppisiä vaikutuksia. Muita havaittuja seurauksia sen käytöstä ovat ydinvuotojen poistuminen, progeriinin hajoaminen sairastuneissa soluissa ja liukenemattomien progeriiniaggregaattien muodostumisen väheneminen. Nämä tulokset on havaittu vain in vitro, eivätkä ne ole minkään kliinisen tutkimuksen tuloksia, vaikka uskotaankin, että hoidosta saattaisi olla hyötyä HGPS-potilaille.

Ennuste

Koska parannuskeinoa ei tunneta, harva progeriapotilas on yli 13-vuotias. Vähintään 90 prosenttia potilaista kuolee ateroskleroosin komplikaatioihin, kuten sydänkohtaukseen tai aivohalvaukseen.

Henkiseen kehitykseen ei vaikuta haitallisesti; itse asiassa älykkyys on yleensä keskimääräistä tai keskimääräistä parempi. Mitä tulee ikääntymisen piirteisiin, joita progeria näyttää ilmentävän, oireiden kehittyminen on verrattavissa siihen, että ikääntyminen tapahtuu kahdeksasta kymmeneen kertaa nopeammin kuin normaalisti. Mitä tulee ikääntymisen piirteisiin, joita progeriassa ei esiinny, potilailla ei ole neurodegeneraatiota tai alttiutta syöpään. Heille ei myöskään kehity ikääntymiseen yleisesti liittyviä sairauksia, kuten harmaakaihia (UV-säteilylle altistumisen aiheuttama) ja nivelrikkoa.

Vaikka progeriaan itsessään ei ehkä olekaan menestyksekkäitä hoitoja, sen aiheuttamiin ongelmiin, kuten nivel-, hengitys- ja sydän- ja verisuoniongelmiin, on olemassa hoitoja. Progeriaa sairastavilla on normaali lisääntymiskehitys, ja tiedossa on tapauksia, joissa progeriaa sairastavat naiset ovat synnyttäneet terveitä jälkeläisiä.

Epidemiologia

Alankomaalaisessa tutkimuksessa on todettu, että progerian esiintyvyys on 1 20 miljoonasta syntyneestä. Progeria Research Foundationin mukaan syyskuuhun 2020 mennessä maailmassa on 179 tunnettua tapausta. Lääketieteen historiassa on raportoitu satoja tapauksia vuodesta 1886 lähtien. Progeria Research Foundation uskoo kuitenkin, että maailmassa saattaa olla jopa 150 diagnosoimatonta tapausta.

Vain kahdessa tapauksessa on tiedetty, että terveellä henkilöllä on progeriaa aiheuttava LMNA-mutaatio. Yhdellä intialaisella perheellä oli viisi progeriaa sairastavaa lasta.

Tutkimus

Hiirimalli

Progerialle on olemassa hiirimalli, vaikka hiiressä LMNA:n prelamiini A ei ole mutaantunut. Sen sijaan ZMPSTE24, spesifinen proteaasi, jota tarvitaan prelamiini A:n C-terminaalin poistamiseen, puuttuu. Molemmat tapaukset johtavat farnesyloidun prelamiini A:n kertymiseen ydinkalvolle ja tyypilliseen ydin-LMNA:n blebbingiin.

DNA:n korjaus

DNA:n kaksoissäikeiden katkosten korjaus voi tapahtua jommallakummalla kahdesta prosessista, ei-homologisella päätyliitoksella (non-homologous end joining, NHEJ) tai homologisella rekombinaatiolla (homologous recombination, HR). A-tyypin lamiinit edistävät geneettistä vakautta ylläpitämällä sellaisten proteiinien tasoja, joilla on keskeinen rooli NHEJ:ssä ja HR:ssä. Hiirisoluissa, joissa prelamiini A:n kypsyminen on puutteellista, esiintyy enemmän DNA-vaurioita ja kromosomipoikkeavuuksia, ja niiden herkkyys DNA:ta vahingoittaville aineille on lisääntynyt. Progeriassa kyvyttömyys korjata riittävästi DNA-vaurioita puutteellisen A-tyypin laminaatin vuoksi voi aiheuttaa ennenaikaisen vanhenemisen piirteitä (ks. myös vanhenemisen DNA-vaurioteoria).

Epigeneettisen kellon analyysi ihmisen HGPS:stä

Progeria-oireyhtymää sairastavista lapsista otetuissa fibroblastinäytteissä on nopeutuneita epigeneettisiä ikääntymisvaikutuksia iho- ja verinäytteiden epigeneettisen kellon mukaan.

Historia

Progeria kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1886, ja sen kuvasi Jonathan Hutchinson. Sen kuvasi itsenäisesti myös Hastings Gilford vuonna 1897. Sairaus nimettiin myöhemmin Hutchinson-Gilfordin progeriaoireyhtymäksi. Tutkijat ovat kiinnostuneita progeriasta osittain siksi, että se saattaa paljastaa vihjeitä normaalista ikääntymisprosessista.

Etymologia

Sana progeria tulee kreikan kielen sanoista ”pro” (πρό), joka tarkoittaa ”ennen” tai ”ennenaikaista”, ja ”gēras” (γῆρας), joka tarkoittaa ”vanhuutta”.

Yhteiskunta ja kulttuuri

Huomionarvoisia tapauksia

Vuonna 1987 15-vuotias Mickey Hays, jolla oli progeria, esiintyi yhdessä Jack Elamin kanssa dokumenttielokuvassa I Am Not a Freak. Elam ja Hays tapasivat ensimmäisen kerran vuoden 1986 Auroran kohtaaminen -elokuvan kuvauksissa, jossa Hays näytteli avaruusolentoa. Syntynyt ystävyys kesti, kunnes Hays kuoli vuonna 1992, 20-vuotispäivänään. Elam sanoi: ”Tiedätkö, olen tavannut paljon ihmisiä, mutta en ole koskaan tavannut ketään, joka olisi päässyt viereeni kuin Mickey.”

Harold Kushnerin vuonna 1978 ilmestynyt kirja When Bad Things Happen to Good People, joka käsittelee Jumalaa ja pahan ongelmaa, kirjoitettiin vastauksena hänen 14-vuotiaan poikansa kuolemaan progerian vuoksi.

Margaret Casey, 29-vuotias progerian uhri, jonka uskottiin tuolloin olevan vanhin ennenaikaisesta ikääntymistaudista selvinnyt, kuoli sunnuntaina 26. toukokuuta 1985. Casey, vapaa taiteilija, otettiin Yale-New Havenin sairaalaan lauantai-iltana 25. toukokuuta hengitysvaikeuksien vuoksi, jotka aiheuttivat hänen kuolemansa.

Sam Berns oli tautia sairastava amerikkalainen aktivisti. Hänestä tehtiin HBO:n dokumenttielokuva Life According to Sam. Berns piti myös TEDx-puheenvuoron otsikolla My Philosophy for a Happy Life 13. joulukuuta 2013.

Hayley Okines oli englantilainen progeriapotilas, joka levitti tietoisuutta sairaudesta.

Rania oli ranskalainen progeriapotilas, joka kuoli 16. lokakuuta 2020 16-vuotiaana. Hän oli suosittu luoja sosiaalisen median alustoilla TikTok, Instagram ja YouTube, ja hänellä oli 871 000 seuraajaa TikTokissa, 700 000 Instagramissa ja 320 000 YouTubessa.

Leon Botha, eteläafrikkalainen taidemaalari ja DJ, joka tunnettiin muun muassa työstään hiphop-duo Die Antwoordin kanssa, eli progerian kanssa.

Tiffany Wedekindin Columbuksesta, Ohion osavaltiosta, uskotaan olevan vanhin progeriaa sairastava elossa oleva 43-vuotiaana vuonna 2020.

Populaarikulttuuri

Ehkä yksi varhaisimmista vaikutteista progeriaan populaarikulttuurissa ilmeni F. Scott Fitzgeraldin vuonna 1922 kirjoittamassa novellissa ”Benjamin Buttonin omituinen tapaus” (”Benjamin Buttonin erikoinen tapaus”) (joka on sittemmin sovitettu pitkäksi pelattavaan elokuvaan vuonna 2008). Päähenkilö syntyy 70-vuotiaana miehenä ja vanhenee taaksepäin. Charles Dickens on saattanut kuvata progeriatapauksen myös Bleak Housen Smallweedin perheessä, erityisesti isoisällä ja hänen lapsenlapsillaan Judyllä ja kaksoisveljellä Bartilla. Hahmo, jonka nimenomaisesti kuvataan kärsivän progeriasta, on myös Tad Williamsin scifi-tetralogian Otherlandin päähenkilöiden joukossa.

Tila on esiintynyt myös useissa elokuvissa. Vuonna 1983 ilmestyneessä elokuvassa Nälkä progeria oli Susan Sarandonin esittämän tohtori Sarah Robertsin tutkimuksen kohteena.

Vuonna 1984 ilmestyneessä elokuvassa Billy Grierin kolme toivetta Ralph Macchio näyttelee teini-ikäistä, joka yrittää toteuttaa toiveensa ennen kuin kuolee tautiin.

Vuonna 1996 ilmestyneessä elokuvassa Jack käsitellään samannimistä hahmoa (Robin Williams), jolla on progerian kaltainen geneettinen sairaus, ja vaikeuksia, joita hänen on kohdattava sopeutumisessa yhteiskuntaan.

Amitabh Bachchanin ja Abhishek Bachchanin tähdittämä elokuva PAA vuodelta 2009 perustuu progeria-nimistä harvinaista geneettistä sairautta sairastavan pojan ja hänen vanhempiensa väliseen suhteeseen.

Videopelien ja -elokuvien Resident Evil -sarjassa Umbrella-yhtiön perustajajäsenen tytär sairastaa progeriaa. Tämä johtaa siihen, että toinen perustaja luo T-viruksen parantaakseen sairauden – joka toimii keskeisenä juonenkäänteenä. Vuonna 2005 ilmestyneessä Resident Evil 4:ssä esiintyi pahis Ramone Salazar; kaksikymmenvuotias linnapäällikkö, jolla näyttää olevan progeria.