Diureetit ovat vähän kuin vasopressorit. Käytämme niitä jatkuvasti, joten tunnemme ne mielestämme aika hyvin. RCT-tason näyttöä niistä on kuitenkin järkyttävän vähän. Niinpä aina kun diureetteja koskeva RCT-tutkimus ilmestyy, se kannattaa tutkia huolellisesti.
3T-tutkimus: perusteet
Tämä on yhden keskuksen kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 60 potilasta, jotka otettiin hoitoon akuutin sydämen vajaatoiminnan vuoksi ja joiden todettiin olevan resistenttejä suurelle annokselle iv-furosemidiä.1 Potilaat satunnaistettiin kolmeen ryhmään: suun kautta otettavaan metolatsoniin, laskimonsisäisesti annosteltavaan klooritiatsidiin tai suun kautta annosteltavaan tolvaptaaniin. Kaikki potilaat saivat edelleen titrattua furosemidi-infuusiota. Ensisijainen tulos oli 48 tunnin painonlasku. Tutkimuksen rahoitti Otsuka Pharmaceuticals, tolvaptaanin valmistaja.
perusominaisuudet
Sisäänottokriteerit edellyttivät sydämen vajaatoimintaa, johon liittyi tilavuusylikuormitus, joka määritettiin jommallakummalla näistä kahdesta kriteeristä:
- Swan-Ganzin katetrointi, jossa kiilapaine >19 mm, sekä hypervolemia fyysisessä tutkimuksessa (perifeerinen ödeema, askiteksen esiintyminen tai rytmihäiriöt auskultaatiossa)
- -tai-
- Vähintään kaksi seuraavista:
- Perifeerinen ödeema
- Askites
- Jugulan laskimopaine >10 mm
- Pulmonaalinen ödeema rintakehän röntgenkuvassa
Potilailta edellytettiin lisäksi, että heidän oli oltava vastustuskykyisiä diureettien käytölle. Tämä määriteltiin siten, että virtsaneritys oli <2 litraa 12 tunnin aikana, kun furosemidiannos oli >240 mg/vrk (tai vastaava bumetanidiannos).
Poissulkukriteereihin kuuluivat:
- Dialyysin tai ultrasuodatuksen tarve
- Glomerulusfiltraationopeus <15 ml/min
- Systolinenverenpaine <85 mm
- Kalium<3 mEq/L
- Natriumulko-arvo välillä 130-…145 mEq/L
- Pitkälle edennyt maksasairaus
- Vahvojen CYP3A4-induktoreiden tai -inhibiittoreiden käyttö (joilla voi olla yhteisvaikutuksia tolvaptaanin kanssa)
Baseline-ominaisuudet on esitetty edellä. Potilaat olivat todellakin hyvin diureettiresistenttejä (tuottivat keskimäärin 1 litran virtsaa 12 tunnin aikana ennen sisäänottoa, vaikka saivat huimat ~600 mg/vrk furosemidiä). Useimmilla potilailla oli vaikea systolinen sydämen vajaatoiminta, joka johtui usein sepelvaltimotaudista. 93 % potilaista käytti loop-diureetteja ennen sisäänpääsyä, mikä saattaa osittain selittää heidän diureettiresistenssinsä asteen.
hoidot
Potilaat satunnaistettiin saamaan suun kautta otettavaa metolatsonia (5 mg PO BID), IV-klooritiatsidia (500 mg IV BID) tai tolvaptaania (30 mg päivittäin). Plasebotablettien ja -infuusioiden käyttö mahdollisti tutkimuksen kaksoissokkoutuksen (huolimatta sekä suun kautta että suonensisäisesti annettavien lääkkeiden käytöstä).
Tutkimuslääkityksen lisäksi potilaat saivat aggressiivisia furosemidiannoksia alla olevan protokollan mukaisesti. Tavoitteellinen virtsaneritys oli 3-5 litraa 24 tunnin aikana.
primääräävä päätetapahtuma: 48 tunnin painonpudotus
Primääräävä päätetapahtuma oli painonpudotus 48 tunnin aikana (mitattuna seisovalla vaa’alla). Tämä oli sama kaikissa ryhmissä, ja keskimääräinen laihtuminen oli noin 5 kg (alla oleva kuva, vasen paneeli).
Tässä ensisijaisessa päätetapahtumassa on kuitenkin massiivisia rajoituksia. Potilaat voivat laihtua äärimmäisen eri tavoin, ja näillä on erilaiset kliiniset seuraukset.
Ajatellaanpa ajatuskokeena, että lähtökohtana on 80-kiloinen potilas, jolla saattaa olla seuraavat nestemäärät:
Aluksi kuvitellaan, että poistamme viisi litraa elektrolyytitöntä vettä (yläpaneeli, alla). Vesi jakautuu vapaasti kaikkiin kolmeen osastoon, joten se poistetaan suhteellisesti kaikista kolmesta komponentista. Elektrolyytittömän veden poistaminen pienentää siis enimmäkseen solunsisäisen osaston tilavuutta, ja interstitiaalisen nesteen ja plasman tilavuus pienenee suhteellisen vähän (plasman tilavuus pienenee vain 400 ml).
Kuvitellaan nyt, että elimistöstä poistetaan viisi litraa isotonista nestettä (esimerkiksi hemodialyysin avulla). Isotonisen nesteen poisto tyhjentää nestettä solunulkoisesta tilasta (alin paneeli). Tämä johtaa paljon suurempaan interstitiaalisen ja plasman tilavuuden pienenemiseen.
On siis selvää, että saman nestemäärän poistamisella voi olla erilaisia kliinisiä seurauksia riippuen siitä, miten se poistetaan. Sydämen vajaatoiminnassa todellinen ongelma on liiallinen interstitiaalinen ja plasmatilavuus – joten se, mitä todella haluamme tehdä, on poistaa isotonista nestettä. Vaihtoehtoisesti vapaan veden poistaminen aiheuttaa suhteellisen vähän plasman ja interstitiaalisten tilavuuksien pienenemistä, joten tämä aiheuttaa paljon vähemmän kliinistä dekongestiointia.
Lyhyesti sanottuna kokonaispainon muutoksen käyttäminen ensisijaisena päätetapahtumana helpottaa tolvaptaanin näyttämistä hyvältä. Vaptaanit ovat hyviä aiheuttamaan veden menetystä, joten ne saattavat onnistua aiheuttamaan suuren tilavuuden pienenemisen vapaan veden erittymisen vuoksi. Tähän liittyy kuitenkin kaksi suurta kliinistä ongelmaa:
- Vapaan veden poistuminen saattaa aiheuttaa vähemmän dekongestiota (kuten edellä selitettiin).
- Heti kun vaptan-hoito lopetetaan, saattaa esiintyä vedenpidätyskykyä, joka pyyhkii pois vapaan veden poistumisesta johtuvat tilavuushäviöt (tästä lisää jäljempänä).
Tolvaptaanin aiheuttama kontrolloimaton vesihäviö
Katsotaanpa tarkemmin tuon taulun oikeaa reunaa, jossa näkyy kumulatiivinen virtsaneritys 48 tunnin aikana. Vaptaaneilla hoidettujen potilaiden virtsanerityksessä on valtavaa vaihtelua (kvartiilien välinen vaihteluväli ulottuu 8 litrasta 15 litraan).
Tätähän me tietysti odotamme vaptaanihoidon yhteydessä. Vaptaanit aiheuttavat nefrogeenisen diabetes insipiduksen tilan, mikä johtaa hallitsemattomaan veden menetykseen. Tulokset ovat arvaamattomia. Jotkut potilaat menettivät kohtuullisia määriä vettä, mutta toiset menettivät lähes kolmanneksen koko kehonsa vedestä.
Massiiviset vedensiirrot eivät ole turvallisia. Jos siihen ei kiinnitetä tarkkaa huomiota, se voi aiheuttaa hypernatremiaa ja mahdollisesti jopa aivojen demyelinaatiota. Tässä tutkimuksessa näyttää siltä, että hoitavat kliinikot antoivat suurimman osan menetetystä vedestä takaisin (niin että nettonestemuutos vaptan-ryhmässä oli ~5 litraa). Tai ehkä potilaille tuli mieletön jano ja he huijasivat nesteen rajoitusta juomalla salaa vettä. Nämä potilaat siis pärjäsivät ihan hyvin. Mutta tilanteessa, jossa potilaille ei palautettu ilmaista vettä, yhtäkkinen 15 litran veden menetys ei olisi mahtavaa.
kliinisetsekundaariset päätetapahtumat
Sekundaariset päätetapahtumat olivat yleisesti ottaen samankaltaisia suun kautta otettavan metolatsonin ja laskimonsisäisen klooritiatsidin välillä (taulukko alla). Infuusioklooritiatsidi saattoi olla hieman tehokkaampi, sillä se saavutti enemmän dekongestiota ja hyponatremiaa esiintyi enemmän. Kaiken kaikkiaan setolatsoni- ja klooritiatsidiryhmien tulokset olivat kuitenkin hyvin samanlaiset.
Potilaat tarvitsivat lisäkaliumia ja -magnesiumia, mutta tarve ei ollut kovin suuri. Keskimäärin kumulatiivinen lisäannos oli ~80 mEq kaliumia ja ~1 gramma magnesiumia. Tämä on jossain määrin rauhoittavaa, sillä se osoittaa, että silmukkadiureetin ja tiatsidin yhdistettyä nefronisalpaa voidaan käyttää aiheuttamatta valtavia elektrolyyttitappioita. Kuitenkin 45 % potilaista sai aldosteronin estäjää, mikä todennäköisesti minimoi nämä menetykset.
Katsotaan nyt tiatsidien ja tolvaptaanin välisiä eroja. Muistetaan ensin näiden lääkkeiden erilaiset fysiologiset vaikutukset:
- Tolvaptaani aiheuttaa vapaan veden erittymistä, mikä poistaa tilavuutta lähinnä solunsisäisestä tilavuudesta.
- Tiatsidit edistävät NaCl:n ja veden häviämistä, mikä poistaa tilavuutta lähinnä solunulkoisesta tilasta.
Tolvaptaani selittää havaitut erot täydellisesti:
- Tolvaptaani lisää seerumin natriumpitoisuutta vapaan vesihäviön vuoksi. Tiatsidit eivät.
- Tiatsidit aiheuttavat suuremman supistumisalkaloosin (johtuen ensisijaisesta NaCl-häviöstä).
- Tiatsidit aiheuttavat suuremman kreatiniinin ja BUN:n nousun, jolloin glomerulussuodatusnopeus pienenee enemmän (koska ne pienentävät verisuonensisäistä tilavuutta enemmän).
Ensi silmäyksellä saattaisi vaikuttaa siltä, että kreatiniinin ja BUN:n nousu tiatsidiryhmässä saattaisi olla huono asia (ne vahingoittavat munuaisia!). Tämä voi kuitenkin olla vain merkki siitä, että tiatsidit aiheuttavat tehokkaampaa verisuonten purkautumista. Joissakin tutkimuksissa on havaittu, että kreatiniinin nousu korreloi parempien hoitotulosten kanssa, ehkä siksi, että tämä kuvastaa tehokasta diureesia.2
Tässä kätkeytyy toinenkin keskeinen tieto. Tolvaptaanin lopettamisen jälkeen seerumin natrium laskee äkillisesti lähtötason alapuolelle (vesinuoli yllä). Sydämen vajaatoiminnassa tämä voi tarkoittaa vain yhtä asiaa – tolvaptaanin loputtua potilaat pidättivät innokkaasti vapaata vettä (saaden nopeasti takaisin kaiken tolvaptaanin käytön jälkeen menetetyn painon). Valitettavasti tutkimuksessa ei raportoitu painonpudotusta kotiutushetkellä (arvelen, että nämä olisivat tiatsideilla paremmat kuin tolvaptaanilla).
turvallisuusloppupisteet
Kokonaishaittatapahtumien määrä oli samanlainen. Kahdella tolvaptaaniryhmän potilaalla natriumin määrä nousi vähintään 12 mM yli 24 tunnin aikana, mikä aiheuttaa mahdollisen osmoottisen demyelinaation riskin. Tämä luku voi kuitenkin olla keinotekoisen alhainen, sillä useimmissa nykyisissä tutkimuksissa osmoottisen demyelinaatioriskin kynnysarvona käytetään >10 mM tai jopa >8 mM.
tutkimuksen rajoitukset
Tutkimuksessa ei ollut teknistä tehoa noninferioriteettianalyysiä varten (se suunniteltiin paremmuustutkimukseksi). Virhemarginaalit ovat laajat, mikä on voinut aiheuttaa sen, että tutkimuksessa ei ole havaittu pieniä eroja diureettien välillä. On kuitenkin epätodennäköistä, että tutkimuksessa olisi jäänyt huomaamatta kliinisesti merkittäviä eroja.
Tutkimuksessa noin puolet potilaista sai mineralokortikoidireseptorin antagonistia (esim. spironolaktonia). On epäselvää, missä määrin tämä on saattanut vaikuttaa tuloksiin.
Johtopäätökset tolvaptaanista diureettina
Vaptaanit ovat lääkkeitä, jotka etsivät käyttöaihetta. Ne ovat erittäin kalliita, mikä johtaa teollisuuden voimakkaaseen tukeen (mukaan lukien tämän tutkimuksen rahoitus). Niitä on aggressiivisesti mainostettu käytettäväksi hyponatremiaan, mutta ne eivät todellakaan toimi hyvin siihen (eivät ainakaan teho-osastolla). Ehkä ne voisivat toimia paremmin sydämen vajaatoiminnassa?
Tämä tutkimus osoittaa uudelleen vaptaanien fysiologian: ne saavat aikaan aggressiivisen ja usein hallitsemattoman vapaan veden menetyksen. Tästä vaikutuksesta ei todennäköisesti ole hyötyä sydämen vajaatoiminnassa kolmesta syystä:
- Veden hallitsematon erittyminen voi aiheuttaa seerumin natriumpitoisuuden nopean nousun, mikä aiheuttaa osmoottisen demyelinaation riskin.
- Vapaan veden poistuminen aiheuttaa pääasiassa solunsisäistä dehydraatiota, ei niinkään solunulkoista purkautumista.
- Heti kun vaptan-hoito lopetetaan, potilaat pidättävät nopeasti vettä ja saavat menetetyn tilavuuden takaisin.
erillisiä ajatuksia metolatsonista vs. klooritiatsidista
Klooritiatsidi on kalliimpaa kuin metolatsoni ja se annetaan laskimoon, joten klooritiatsidi vaikuttaa dramaattisemmalta toimenpiteeltä. Tämä johtaa usein oletukseen, että klooritiatsidin täytyy olla parempi.
Tämä ei tietenkään ole välttämättä totta. Metolatsonilla on ässä hihassaan – pidempi puoliintumisaika (~14 tuntia, verrattuna klooritiatsidin vaivaiset 2 tuntia). Metolatsoni on diureettien glarginia: se pysyy hiljaa paikallaan ja torjuu ahkerasti natriumin kertymistä sen jälkeen, kun kaikki muut diureetit ovat poistuneet. Metolatsonin pitkä puoliintumisaika voi olla erityisen hyödyllinen potilaille, joita hoidetaan ajoittaisilla furosemidin boluksilla. Esimerkiksi:
- Hoito, jossa furosemidiboluksia ja IV-klooritiatsidia annetaan yhdessä Q12hr, saattaa altistaa potilaat useille tunneille ilman mitään diureettia.
- Hoitojärjestely, jossa IV-furosemidibolukset sekä suun kautta otettava metolatsoni Q12hr, ei altistaisi potilaita yhdellekään diureettivapaalle jaksolle.
Loppujen lopuksi IV-klooritiatsidi ja suun kautta otettava metolatsoni ovat molemmat loistavia diureetteja, mutta ne saattavat soveltua parhaiten eri tarkoituksiin. IV-klooritiatsidi on loistava hätätilanteissa, joissa tarvitaan välitöntä toimintaa (esim. kiireellinen hyperkalemia osana Nephron Bombia). Metolatsoni saattaa olla parempi elvytykseen, jos tavoitteena on poistaa varovasti useita litroja nestettä 24 tunnin aikana. Hyvä uutinen tästä tutkimuksesta on, että molemmat näyttävät olevan turvallisia ja tehokkaita.
- Tiatsididiureetit ovat tehokkaita loop-diureettien vastustuskyvyn lievittämisessä. Tämä tukee tiatsidien perinteistä asemaa toisen linjan aineina potilailla, jotka ovat refraktorisia loop-diureeteille.
- Oraalinen metolatsoni näyttää olevan yhtä tehokas kuin suonensisäinen klooritiatsidi. Käytännössä metolatsoni saattaa olla etulyöntiasemassa edullisempien kustannusten ja pidemmän puoliintumisajan vuoksi.
- Agressiivinen yhdistetty diureesi tiatsidilla ja loop-diureetilla oli hyvin siedetty (ilman pysyviä muutoksia munuaistoiminnassa tai merkittäviä elektrolyyttimuutoksia). Kalium- ja magnesiumlisää tarvittiin, mutta ei valtavia määriä.
- Tolvaptaani johtaa suurten vesimäärien erittymiseen. Kapeasti tämän yksittäisen mittarin perusteella tolvaptaania voidaan pitää onnistuneena. Tolvaptaani ei kuitenkaan näytä olevan valmis kliiniseen rutiinikäyttöön useista syistä (esim. kontrolloimaton veden poistuminen ja nopea rebound-veden kertyminen lopettamisen jälkeen).
-
Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diureettistrategiat loop-diureettiresistenssin hoitoon akuutissa sydämen vajaatoiminnassa. JACC: Heart Failure. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012
-
Griffin M, Rao VS, Fleming J, ym. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. The American Journal of Cardiology. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019..08.034
- Author
- Recent Posts
- PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyyli tai fentanyyli rauhoitukseen mekaanisesti ventiloitavilla aikuisilla, joilla on sepsis – 2. helmikuuta 2021
- PulmCrit Wee – Bamlanivimabin seurantatutkimus paljastaa tilastollisen kikkailun – 26. tammikuuta 2021
- IBCC – Uudistettu COVID-luku, jossa keskitytään teho-osastolle & asteittaisen hoidon hallintaan – 25. tammikuuta 2021