Radiotrakkerit ja radiolääkkeet ovat aineita, jotka seuraavat erilaisten biologisten prosessien käyttäytymistä. Niitä käytetään myös virtauksen visualisointiin erilaisilla lääketieteellisillä kuvantamismenetelmillä, kuten positroniemissiotomografialla (PET-kuvantaminen), yhden fotoniemissiotomografialla (SPECT-kuvantaminen) ja radioaktiivisten hiukkasten jäljitysjärjestelmillä (CARPT).
Sisällysluettelo
Radioleimattuja lääkemolekyylejä
Radiofarmaseuttisia lääkkeitä – käytetään in vitro ja in vivo lääkkeiden metaboliaprofiilien tutkimiseen. Radiomerkittyjen lääkeaineiden lähtökohtana on kvantifioida lääkeaineeseen liittyvän aineen määrää eri biologisissa järjestelmissä. Radioleimattujen isotooppien etuna on mahdollisuus soveltaa kromatografista erottelua ja kvantifioida yksittäiset metaboliitit.
Radioleimattuja lääkeaineita käytetään siis enimmäkseen ADME-tutkimuksissa (imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja erittyminen). Hiili-14 (14C) -leimatut yhdisteet hyödyttävät näitä tutkimuksia, koska niiden metabolinen stabiilisuus on parempi kuin tritium (3H) -leimatun version. Radiomerkki lisätään yhdisteen metabolisesti stabiiliin ydinryhmään. Radiomerkintä voidaan sijoittaa sekä stabiileihin että labiiliin osiin merkintävaatimuksista riippuen. Lisäksi voidaan syntetisoida kaksoisleimattuja yhdisteitä, joissa on eri isotooppeja, esimerkiksi 13C/14C tai 3H/14C, jotta voidaan helpottaa metaboliittien tunnistamista ja yksittäisten osien kvantifiointia.
Aineenvaihduntareittien tutkimisessa käytettävät radiotrakkerit jakautuvat kahteen ryhmään:
- Elädinyhdisteen radioisotoopit, esimerkiksi 11C-palmitaatti ja 11C-glukoosi, noudattavat samaa aineenvaihdunnallista kohtaloa kuin emoyhdiste, jolloin saadaan aineenvaihduntareitin kvantitatiivinen arviointi.
- Elädinyhdisteen analogit, kuten -2-fluori-2-deoksiglukoosi ja -BMIPP (β-metyylijodifenyylipentadekaanihappo), antavat laadullisia arvioita aineenvaihdunnasta, koska kudos yleensä pidättää niitä ja tekee kuvantamisesta elinkelpoisempaa.
PET-radioaktiivinen glukoosi ei voi olla biokemiallisesti erottamaton glukoosista, ja sen vuoksi se pystyy seuraamaan glukoosin täsmällistä kohtaloa aineenvaihdunnan aikana. Tämä prosessi vapauttaa kardiomyosyytin 11CO2:ksi ja johtaa radiotunnisteen imeytymiseen, pidättymiseen ja katoamiseen sydämestä.
Toisessa tilanteessa FDG:n ottaa ja fosforyloi heksokinaasi, eikä se enää metaboloidu kardiomyosyytissä, koska hiilihydraattirakenne muuttuu glukoosista deoksiglukoosiksi.
Tuloksena on FDG:n juuttuminen soluun. FDG:n aika-aktiivisuuskäyrien kineettisen analyysin avulla voidaan arvioida glukoosin alkuperäistä ottoa ja fosforylaatiota. Tämä prosessi ei anna tietoa glukoosin oksidatiivisesta kohtalosta, ja kineettinen analyysi osoittaa, että loukkuun jääminen on palautumatonta verrattuna muiden radiotrakeerien kertymiseen ja häviämiseen.
Myokardiaalisen substraatin hyväksikäyttöä koskevat palautumattomat ”loukkuun jääneet” radiosädetunnisteet tuottavat:
- tietoa tietyn aineenvaihduntaprosessin osasta;
- erot lähtöyhdisteen ja radiosädetunnisteen rakenteessa muuttavat luotettavuutta, jolla merkkiaine mittaa lähtöyhdisteen hyväksikäyttöä;
- merkkiaineksen ja havainnon suhde voi vaihdella toisistaan erilaisissa ainevaihdunnallisissa olosuhteissa.
Moduuli- ja laboratorioradiotrakkerit
Radiotrakkerit voidaan luokitella sen mukaan, ovatko ne yksittäisiä fotoneja vai positroneja emittoivia nuklideja. PET-radiotrakerit edellyttävät positronien annihilaatiossa syntyvien kahden 511 keV:n fotonin koinsidenssin havaitsemista yhdistettynä radiolääkkeen tarvitsemaan vaimennuskorjaukseen. Positroneja säteilevillä aineenvaihdunnallisilla radiotrakeereilla voidaan tehdä myös kineettisiä analyysejä, joiden avulla voidaan tuottaa kvantitatiivisia mittauksia substraatin imeytymis- ja aineenvaihduntanopeuksista.
Yksittäisiä fotoneja säteilevillä aineenvaihdunnallisilla radiotrakeereilla voidaan kuitenkin tuottaa vain kvalitatiivisia arvioita aineenvaihduntaprosesseista. Näiden radiotrakeerien ensisijainen etu on se, että paikan päällä olevaa syklotronia ei tarvita lyhytikäisten hiili-11- ja happi-15-radiofarmaseuttisten aineiden tuottamiseen. Tämä on merkittävä etu, ja se nopeuttaa uudempien teknetium-99m:llä (Tc-99m) leimattujen rasvahappoanalogien käyttöönottoa aineenvaihdunnan kuvantamisessa rakentamalla jodi-123:lla leimatun rasvahappoanalogin, BMIPP:n, vakiintuneelle alustalle.
Säteilyleimattujen nanohiukkasten tutkimus tarjoaa useita etuja, kuten pidentynyt kiertoaika, korkea plasman stabiilisuus ja suuri potentiaali kliinisiin sovelluksiin syövän ja sydän- ja verisuonitautien varhaisdiagnostiikassa.
Tämän theranostisen teknologian avulla voidaan tuottaa yhden fotonin emissiokompuutertomografiaa (SPECT) tai positroniemissiotomografiaa (PET) kohdennettuun in vivo -kuvantamiseen. Molemmat tekniikat ovat erittäin herkkiä, spesifisiä ja hyödyllisiä tarkassa kvantifioinnissa verrattuna in vivo -kuvantamistekniikoihin, joiden käyttö on rajoitettua, koska kyseessä on kudostyyppi.
Radiolamerkittyjä monoklonaalisia vasta-aineita (Mab) – kehitetään kohdentamaan spesifisiä antigeenejä – on annettu turvallisesti leukemiapotilaille. Esimerkiksi yttrium-90-anti-CD25 on osoittautunut aktiiviseksi akuuttia T-soluleukemiaa vastaan. Myös jodi-131-anti-CD33 oli aktiivinen akuutin myelooisen leukemian (AML), myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) ja myeloblastisen kroonisen myelooisen/myelogeenisen leukemian (CML) hoidossa.) Muut käyttöaiheet, joissa käytettiin yttrium-90-anti-CD33:a ja jodi-131-anti-CD45:tä, olivat tehokkaita AML:n, ALL:n (akuutti lymfoblastileukemia) ja MDS:n hoidossa. Radioleimattu Mab, renium-188-anti-CD66c, osoittautui lupaavaksi AML:n, ALL:n ja CML:n hoidossa.
Alfahiukkasia säteilevät radiokonjugaatit, esimerkiksi vismutti-213-anti-CD33 ja aktinium-225-anti-CD33, saattavat soveltua paremmin pienten tautimäärien hoitoon.
1980-luvulla Tc-99m-leimattuja hepatobiliary-pohjaisia radiofarmaseuttisia valmisteita tuli saataville ”kokeellisiin” hoitosuunnitelmiin, koska ne tuottavat parempia kuvia. Nämä kuvantamisaineet syrjäyttivät jodi-123-ruusubengaalin ja synnyttivät kolme Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) kliiniseen käyttöön hyväksymää hepatobiliaalista radiofarmaseuttia. Näihin kuului ensimmäinen Tc-99m-dimetyyli-iminodieteetikkahappo (IDA), ja siitä on tullut yleisnimitys kaikille Tc-99m IDA -radiolääkkeille. Tc-99m:llä on kyky muodostaa silta kahden IDA-ligandimolekyylin välille ja se sitoutuu lidokaiinin asetanilidianalogiin. Koko rakenne määrittää yleisen radiofarmakokineettisen profiilin, mukaan lukien fenyylirenkaan osan muutokset, jotka johtavat IDA-radiolääkkeiden erilaiseen farmakokinetiikkaan.
Radiolääkkeet
Moneita radiolääkkeitä, kuten Tc-99m-hepatobiliary (HIDA) -analogeja, joilla on erilaiset kemialliset substituentit aromaattisessa renkaassa, on tutkittu. Näillä on osoitettu olevan pienempi imeytyminen ja hitaampi puhdistuma kuin hyväksytyillä kaupallisesti saatavilla olevilla aineilla. Toisessa esimerkissä Tc-99m-sestamibi on koordinoitu kuuteen metoksi-isobutyyliisonitriililigandiin (MIBI). Tuloksena syntyvä kompleksi on kationinen SPECT-kuvantamisaine, joka kertyy sytoplasmaan ja mitokondrioihin passiivisen diffuusion kautta polarisoidun solu-/elinkalvon läpi.
Samoin kuin tallium-201:n kohdalla, Tc-99m-sestamibi ei yleensä pääse aivoista veri-aivoesteen (BBB) kautta, minkä vuoksi kasvainten imeytyminen näyttäisi liittyvän pääasiassa BBB:n hajoamiseen. MIBI:n normaali jakautuminen on aivolisäkkeessä, päänahassa ja suonikalvopleksuksessa. MIBI-radiomerkkiaine ei kuitenkaan ole kuvattavissa normaalissa aivojen parenkyymissä. Myös MIBI:n normaali imeytyminen suonikalvoihin voi hämmentää ja rajoittaa syvien periventrikulaaristen kasvainten arviointia.
Tutkimus, jossa käytettiin Tc-99m-sestamibi-SPECT-kuvantamista gliooman uusiutumisen varalta sädehoidon jälkeen, osoitti yhdistetyn herkkyyden olevan 90 % ja spesifisyyden 92 %.
Tc-99m-sestamibilla on kuitenkin paremmat kuvantamisominaisuudet kuin tallium-201:llä, joka tuottaa 140 KeV:n energian ja suuremmat sallitut injektioannokset, jopa 30 mCi. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia, jotta voidaan arvioida Tc-99m-sestamibin etuja diagnostiikassa ja ennusteessa, mukaan lukien kasvaimen uusiutumisen havaitseminen, verrattuna tallium-201:n paremmuuteen. Mielenkiintoista on, että tutkimuksissa on saatu viitteitä siitä, että Tc-99m-sestamibi on spesifisempi kuin tallium-201.
Tutkimukset, joissa Tc-99m-sestamibia käytetään potilaiden eloonjäämistä ennustavana biomarkkerina ja kemoterapiahoidon ennakoivana biomarkkerina, ovat lupaavia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Tc-99m-sestamibin hyväksikäytön kvantitatiivinen analyysi SPECT-kuvantamisen avulla korreloi hyvin kemosädehoitoa saaneiden potilaiden eloonjäämisajan kanssa. Tämä nykyaikainen lähestymistapa edistää potilaan kokonaisennustetta arvioimalla Tc-99m-sestamibi-sytostaattihoidon vastetta.
Kokonaisuudessaan kollektiivinen näyttö viittaa siihen, että Tc-99m-sestamibi on hoidon onnistumisen varhainen indikaattori, sillä se osoittaa kasvaimen etenemisen keskimäärin neljä kuukautta ennen magneettikuvauksessa havaittuja muutoksia. Huomionarvoista on, että Tc-99m-sestamibi poistuu soluista P-glykoproteiinin avulla, joka toimii myös useiden antineoplastisten aineiden energiavetoisena effluksipumppuna. Lisäksi Tc-99m-sestamibin osoittama moninkertaisen lääkeresistenssin (MDR)-1-geenin ilmentyminen ei näytä korreloivan glioomien solunsalpaajaresistenssin kanssa.
Myoview
Farmaseuttisen lääkeviraston (FDA) hyväksymä Myoview-valmiste oli vuonna 1996, ja se on joiltakin osin samankaltainen kuin Tc-99m-sestamibi. Myoview poistuu maksasta nopeasti verrattuna muihin Tc-99m-kuvantamiseen perustuviin aineisiin. Tetrofosmiiniligandi kuuluu difosfiinien kemialliseen luokkaan (6,9-bis-3,12-dioksa-6,9-difosfatetradekaani). Tämä SPECT-kuvantamisaine valmistetaan kaupallisesta sarjasta (Myoview), ja se on samanlainen kuin Tc-99m-sestamibi. Tämä Tc-99m-tetrofosmiini on lipofiilinen kationi, joka paikallistuu sydänlihassolun mitokondrioiden läheisyyteen ja kiinnittyy sinne.
Heti laskimonsisäisen injektion jälkeen Tc-99m-tetrofosmiini poistuu nopeasti verenkierrosta, ja sydänlihas ottaa radioaktiivisen merkkiaineen nopeasti vastaan. First-pass-uuttuminen on kuitenkin vähäisempää kuin sestamibin (50 % vs. 60 %), mukaan lukien 1,2 % annetusta annoksesta imeytyy sydänlihakseen 5 minuutin kuluessa injektiosta. Uutto on verrannollinen verenvirtaukseen, mutta aliarvioitu suurilla virtausnopeuksilla. Lisäksi sydämen ja keuhkojen sekä sydämen ja maksan väliset suhteet paranevat ajan myötä, koska fysiologinen puhdistuma tapahtuu maksan ja munuaisten kautta.
Tutkimuksissa on havaittu, että sydämen ja maksan väliset suhteet ovat korkeammat Tc-99m-tetrofosmiinilla verrattuna sestamibiin. Tämä johtuu nopeammasta maksapuhdistumasta, joka mahdollistaa lisäkuvantamisen. Rasitusharjoituksen jälkeen voidaan kuitenkin saavuttaa 15 minuutin kuvantamisväli, jota seuraavat lepotutkimukset aloitetaan 30 minuuttia injektion jälkeen.
Dosimetriaprofiili on vertailukelpoinen Tc-99m sestamibin dosimetriaprofiilin kanssa, ja sappirakko pystyy vastaanottamaan suuren annosnopeuden 5,4 rems/20 mCi, verrattuna paksusuolen annosnopeuteen sestamibin tapauksessa. Ero voi johtua siitä, söivätkö tutkittavat ja oliko heillä sappirakon supistumista. Koko kehon säteilyn efektiivinen annos on 0,8 rem/30 mCi.
Ydinlääketieteelliseen terveydenhuoltoon kuuluu erityisten radiosädelaboratorioiden käyttö radiolääkkeiden antamiseksi potilaille, mukaan lukien hoitotoimenpiteet. Siksi lääketieteellistä kuvantamista varten näiden radiolääkkeiden lähettämä säteily on havaittava ulkoisilla ilmaisimilla, jotta voidaan määrittää sen in vivo -jakautuminen ihmiskehossa. Lisäksi radiofarmaseuttisessa lääketieteessä säteilyn on imeydyttävä kohdekudoksiin, jotta saavutetaan haluttu vaikutus eli syöpäsolujen tappaminen. Tämän vuoksi teranostiikka edellyttää, että ymmärretään radioaktiivisuuden tyyppi, annosteltu määrä, mukaan lukien säteilypäästöt, ja se, miten se vuorovaikuttaa ympäröivän terveen kudoksen kanssa ihmiskehossa, jotta hoitosuunnitelma voidaan laatia yksilöllisesti.
- Näissä alla olevissa videoissa näytetään radiosädemittarimoduulin käyttöä radiosädelaboratoriossa:
Olet tässä:Etusivu ”