Seerumin virtsahapon viitealueet terveiden assamelaisten keskuudessa

Abstract

Tässä tutkimuksessa määritettiin seerumin virtsahapon viitealueet terveiden aikuisten assamelaisten keskuudessa. Seerumin virtsahappopitoisuuden ikä- ja sukupuolikohtaisten viitealueiden määrittämiseksi senttiilimenetelmällä (keskimmäinen 95 persentiili) käytettiin 1470:n 35-86-vuotiaan näytteitä. Miehiä oli 51 % () ja naisia 49 % (); 75,9 % () heistä oli kaupunkialueelta ja loput 24,1 % () maaseudulta. Suurin osa väestöstä ei ollut kasvissyöjiä (98,6 %, ) ja vain 1,4 % () oli kasvissyöjiä. Tutkitun ryhmän keskimääräinen ikä, paino, pituus ja virtsahappo olivat vuotta, kg, cm ja mg/dl. Edellä mainittujen parametrien keskiarvoissa on tilastollisesti merkitsevä ero miesten ja naisten välillä. Havaittu virtsahapon viitealue väestössä on 2,6-8,2 mg/dl, mikä on laajempi kuin laboratoriossa nykyisin käytetty viitealue. Sukupuolta () lukuun ottamatta emme havainneet merkittävää yhteyttä virtsahapon ja muiden valittujen tekijöiden välillä.

1. Johdanto

Serumin virtsahappo (SUA) on ihmisen puriiniaineenvaihdunnan tärkein lopputuote; ja SUA:n tasoa kontrolloi tiukasti virtsahapon tuotannon ja erittymisen välinen tasapaino . Useissa aiemmissa tutkimuksissa on raportoitu hyperurikemian ja erilaisten sydän- ja verisuonitautien ja niiden riskitekijöiden, kuten metabolisen oireyhtymän, välisestä yhteydestä. Aiempien tutkimusten mukaan paitsi avoin hyperurikemia myös lähes normaalialueella olevat SUA-pitoisuudet korreloivat positiivisesti MS-taudin kanssa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että SUA-taso liittyy merkitsevästi ei-alkoholista rasvamaksasairautta sairastaviin potilaisiin.

Ykyinen hyperurikemialle asetettu ”viite-” tai ”normaaliraja” ei useinkaan tunnista potilaita, joilla on mahdollisia aineenvaihduntahäiriöitä . Ihmislääketieteessä on hiljattain hahmoteltu suositeltuja kriteerejä, joita on käytettävä valittaessa koehenkilöitä viitearvojen lähteeksi, näytteenotto-olosuhteiden kuvausta ja näiden arvojen kuvauksessa käytettävää tilastollista terminologiaa . Lähestymistapaa viitearvojen kehittämisessä on pidetty tärkeänä askeleena kohti laboratoriotietojen kliinistä tulkintaa . Kliinisen lääkärin on luonnollisesti punnittava yhdessä laboratoriotietojen kanssa anamneesi, kliiniset oireet, taudin esiintyvyys ja niin edelleen . Useimmissa lääketieteellisissä laboratorioissa käytetään lainata ”normaali alueet ” ei niin liittyvät , mutta ihanteellisesti testitulokset biokemiallisten parametrien olisi viitattava populaation , jonka tila on määritelty .

Viitealue tietyn parametrin määritellään pitoisuus kyseisen parametrin ryhmässä kliinisesti terveitä henkilöitä . Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa hemostaattiset mekanismit pitävät nämä parametrit tietyn rajan sisällä . Terveillä henkilöillä ne vaihtelevat huomattavasti eri populaatioissa . Kehon nesteissä ja sairauksien puuttuessa niihin vaikuttavat useat tekijät, kuten ikä, sukupuoli, ihmisten ruokailutottumukset, maantieteellinen sijainti ja ilmasto . Lisäksi useilla näistä parametreista on vuorokausi- ja kausivaihteluita; lääkkeiden tai rokotteiden antaminen terapeuttisiin tarkoituksiin tai kliinisiin tutkimuksiin voi myös aiheuttaa merkittäviä vaihteluita . Ne voivat muuttua myös eri laboratorioiden käyttämien tekniikoiden vaihtelun vuoksi. Parametrit voivat vaihdella myös sellaisten patologisten tilojen seurauksena, jotka vaikuttavat tärkeimpiin elimistön elimiin ja järjestelmiin, jotka tuottavat, erittävät tai varastoivat niitä, kuten maksaan, haimaan, munuaisiin, luuytimeen ja immuunijärjestelmään . Kliinisen kemian viitearvot perustuvat yleensä länsimaisen väestön viitearvoihin, jotka eivät yleensä vastaa intialaista väestöä. Koska kliiniset lääkärit käyttävät viitearvoja mittaustulosten tulkintaan, viitearvojen olisi edustettava oikein määriteltyä väestöryhmää, jonka olisi oltava läheisesti samankaltainen tutkittavaksi tulevien hoidettavien potilaiden kanssa. Koska tähän mennessä ei ole vahvistettu hyvin dokumentoituja virtsahapon viitearvoja Assamin väestölle, suunnittelimme tämän tutkimuksen arvioidaksemme intialaisen Assamin väestön virtsahapon viitearvoja pitäen mielessä, että tarvitaan laboratorion perusviitearvot, joiden avulla voidaan seurata fysiologisia tai patologisia muutoksia.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Tutkimusmenetelmät. Tutkimusjoukko

Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 2000 eri sosioekonomiseen asemaan kuuluvaa henkilöä molemmista sukupuolista. Lähtötiedot yksityiskohtaisesta ruokavaliosta (kasvis/ei-kasvis), lääketieteellisestä ja perhehistoriasta sekä tiedot tupakan (kyllä/ei) ja alkoholijuomien (kyllä/ei) elinikäisestä käytöstä ja nykyisestä fyysisestä aktiivisuudesta kerättiin vakiokyselylomakkeella. Pituus ja paino mitattiin myös siten, että koehenkilöt olivat pukeutuneet kevyeen aamutakkiin ja seisoivat paljain jaloin. Koehenkilöiden katsottiin voivan osallistua tähän tutkimukseen, jos he täyttivät kaikki kriteerit taulukossa 1 esitettyjen poissulkemisperusteiden mukaisen seulonnan jälkeen.

Diabetes mellitus Ylimääräinen ruumiinpaino Hypertensio. Tupakointi Sydän- ja verisuonisairaudet Alkoholin väärinkäyttö Suolikanavan sairaudet Raskas liikunta Endokriiniset häiriöt Kofeiinin saanti Maksasairaus Lääkitys Raskaus Käyttöä OCP:n käyttö

Taulukko 1

Historiaan ja kliiniseen tutkimukseen perustuvat poissulkukriteerit.

2.2. Näytteenotto

12 tunnin yöpaasto EDTA-, fluoridi- ja hyytynyt laskimoverinäytteet kerättiin kausivaihteluista riippumatta ympäri vuoden. Seerumi ja plasma valmistettiin sentrifugoimalla 3000 rpm 15 minuutin ajan, ja analyysi tehtiin 4 tunnin kuluessa näytteenotosta. Analysoiduista 2000 näytteestä 1470 otettiin mukaan tutkimukseen sen jälkeen, kun taulukossa 2 mainitut tulokset oli poistettu.

. Arvioitu kelpoisuus 2000 Karsittu pois 630 Tutkimuskelpoinen 1470 Poisjättämisen syyt Lukumäärä. henkilöt Laboratoriossa käytetty viitearvo (1) Korkea verensokeri (>110 mg/dl) 92 60-110 mg/dl (2) Korkea veren ureapitoisuus (>40 mg/dl) 62 15-40 mg/dl (3) Korkea seerumin kreatiniini (M: >1.3 mg/dl) (F: >1.2 mg/dl) 69 Mies: 0.8-1.3 mg/dl Nainen: 0.6-1.2 mg/dl (4) Poikkeava LFT (SGOT/AST > 37 U/L) (SGPT/ALT > 65 U/L) (ALP > 136 U/L) 122 SGOT/AST: 15-37 U/L SGPT/ALT: 30-65 U/L ALP: 50-136 U/L (5) Korkea seerumin GGT (M: >85 U/L) (F: >55 U/L) 51 Mies: 15-85 U/L Nainen: 5-55 U/L (6) Lipemia (korkea seerumin triglyseridipitoisuus, >200 mg/dl) 74 30-200 mg/dl (7) Korkea seerumin CRP-arvo (>0.6 mg/dl) 45 ≤0.6 mg/dl (8) Korkea seerumin RA (≥20 IU/ml) 40 <20 IU/ml (9) Alhainen veren hemoglobiini (M: <13 gm/dl) (F: <11 gm/dl) 75 Mies: 13-18 gm/dL Nainen: 11-16 gm/dL

Taulukko 2

Biokemiallisten testitulosten perusteella tehdyt poissulkukriteerit.

2.3. Arviointimenetelmä

Serumin virtsahapon määritys tehtiin täysin automatisoidulla epäsuoralla urikaasi-UV-menetelmällä. Tämä menetelmä on muunnos Bulgarin ja Johnsin ensimmäisenä raportoimasta ja Kalchanin myöhemmin muokkaamasta urikaasimenetelmästä. 293 nm:ssä valoa absorboiva virtsahappo muuttuu urikaasissa allantoiiniksi, joka ei absorboidu 293 nm:ssä. Virtsahapon katoamisesta johtuva absorbanssin muutos 293 nm:ssä on suoraan verrannollinen virtsahapon pitoisuuteen näytteessä, ja se mitataan kaksivärisellä (293, 700 nm) loppupistetekniikalla. Tässä seerumin virtsahapon määritysmenetelmässä määritetään erikseen reaktioliuoksen alkuperäinen UV-absorbanssi ennen urikaasitoimintaa ja tausta-absorbanssi urikaasireaktion päättymisen jälkeen virtsahapon nettoabsorbanssin määrittämiseksi. Uraasi-UV-menetelmä on vastustuskykyinen yleisille endogeenisille häiriöille, kuten askorbaatille ja glutationille, ja se on helppo kalibroida autoanalysaattorilla. Näiden etujen ansiosta Kansainvälinen kliinisen kemian ja laboratoriolääketieteen liitto (IFCC) on kerran suositellut sitä vertailumenetelmäksi.

2.4. Menetelmän validointi

Menetelmän sisäinen validointi tehdään CLSI:n ohjeiden mukaisesti, mukaan lukien tarkkuuden, harhan, lineaarisuuden, herkkyyden ja määrityshäiriöiden laskeminen. Tarkkuus ja harha lasketaan (taulukko 3) 20 toistolle 20 päivän aikana QC-materiaaleista. Lineaarisuus on todennettu, ja menetelmä on lineaarinen 20 mg/dl:aan asti.

. Käytetty materiaali Kohdistettu keskiarvo Laboratoriossa saatu keskiarvo SD CV Bias Bio-Rad QC taso 1 4.42 4.35 0.18 4.14 -0.07 Bio-Rad QC taso 2 9.03 9.12 0.35 3.84 +0.09

Taulukko 3

Tarkkuuden ja harhan laskeminen.

Virtsahappomenetelmä arvioitiin hemolyysin, ikteruksen ja lipemian aiheuttamien häiriöiden varalta CLSI/NCCLS EP7-P:n mukaisesti. Harha, joka on määritelty kontrollinäytteen (ei sisällä häiritsevää ainetta) ja testinäytteen (sisältää häiritsevää ainetta) välisenä erotuksena, on esitetty taulukossa 4. Yli 10 %:n harhaa pidetään ”interferenssinä”.”

. Testattu aine Testauspitoisuus Bias% Hemoglobiini 1000 mg/dl <10 Bilirubiini 80 mg/dl <10 Lipemia 600 mg/dl <10

Taulukko 4

Määrityksen häiriöt.

Analyyttinen herkkyys on 0,01 mg/dl. Se edustaa pienintä virtsahappopitoisuutta, joka voidaan erottaa nollasta.

2.5. Laadunvarmistus/laadunvalvonta

Testitulosten tarkkuuden ja täsmällisyyden varmistamiseksi kaikki preanalyyttiset, analyyttiset ja postanalyyttiset varotoimet otettiin huomioon. Laitteiden, henkilöstön ja menettelyn validointi suoritettiin sisäisen laadunvalvontaohjelman (QC) avulla laskemalla standardipoikkeamat (SD) ja variaatiokertoimet (CV). Se antaa yleiskatsauksen määrityksen arvioinnissa käytetystä laadunvalvontamateriaalista sekä päivittäisestä variaatiokertoimesta. Laboratorio osallistui myös ulkoiseen laatuohjelmaan (EQAS) tyydyttävin tuloksin. Laadunvarmistustoimenpiteenä toteutettiin kaikki tarvittavat preanalyyttiset, analyyttiset ja postanalyyttiset varotoimenpiteet sen varmistamiseksi, että nämä tiedot eivät ole vääristyneitä.

2.6. Laadunvarmistustoimenpiteet. Tilastollinen analyysi

Kaikki tilastolliset laskelmat tehtiin SPSS-ohjelmiston (Statistical Package for Social Sciences) versiolla 7.5 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Keskiarvo, mediaani ja keskihajonta laskettiin normaalisti jakautuneille jatkuville tiedoille. Tietojen hajonnan kvantifioimiseksi tarkemmin on esitetty 2,5. ja 97,5. persentiilit.

Demografisten ja biokemiallisten ominaisuuksien osalta jatkuvat muuttujat ilmaistiin keskiarvona ja keskihajontana (SD), kun taas kategoriset muuttujat tiivistettiin frekvenssiksi ja prosenttiosuudeksi. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja tilastollisesti merkitseväksi tasoksi katsottiin a.

3. Tulokset

Tässä tutkimuksessa valittiin poikkileikkaus yhteisöstä, ja huolellisen seulonnan jälkeen 2000:sta valitusta henkilöstä 630 suljettiin pois erilaisten epänormaalien biokemiallisten muuttujien vuoksi, ja kaikkiaan 1470 henkilöä otettiin lopulta mukaan tähän tutkimukseen.

Tutkimusnäytteestä oli 51 % () miehiä ja 49 % () naisia, ja mies-naissuhteen suhde miehiin ja naisiin oli 1,05 : 1. Populaation sukupuolijakauma on esitetty kuvassa 1.

Kuva 1

Sukupuolijakauma.

Kohdejoukon valittujen ominaisuuksien tulokset sekä 95 keskipersentiilit (keskiarvo ± 2 SD) on esitetty taulukossa 5 ja seerumin virtsahappopitoisuuksien jakaumat on esitetty kuvassa 2.

. Kriteerit Keskiarvo ± SD Keskiarvo Väli Keskimääräinen 95-percentiliteetti arvo Aika (v.) Yhteensä () 53 35-86 31-76.2 Mies () 56 35-86 31.7-78.9 Nainen () 51 35-83 30.7-72.7 Paino (kg) Kokonaispaino () 62 30-105 41.6-83.6 Mies () 64.7 30-105 44.3-84.3 Nainen () 60 30-95 39.3-82.1 Pituus (cm) Yhteensä () 160 100-188.5 141.2-178.8 Mies () 165 103-188.5 147.4-181.4 Nainen () 155 100-181 139.6-171.2 Virtsahappo (mg/dl) Kokonais- () 5.5 0.8-19 2.6-8.2 Mies () 6.2 2.5-19 3.5-8.7 Nainen () 4.7 0.8-8.9 2.5-6.9 Ruokavalio (%) Muu kuin kasvissyönti 1450 (98.6 %) Veg 20 (1.9 %) Maaseutu 355 (24.1 %)

Taulukko 5

Tulokset kohderyhmän valituista ominaisuuksista.

Kuva 2

Hiilihapon jakauma.

Kokonaispopulaatioiden keski-ikä, -paino, -pituus ja seerumin keskimääräinen hiilihappopitoisuus ovat vastaavasti vuotta, kg, cm ja mg/dl. Kohdejoukon ikäryhmä on 35-86 v. Havaitaan, että kaikkien analysoitujen muuttujien keskiarvo on huomattavasti korkeampi miehillä kuin naisilla. Esimerkiksi iän osalta miesten keskiarvo on 55,3 vuotta verrattuna naisten keskiarvoon, joka on 51,7 vuotta. Samoin painon, pituuden ja virtsahapon keskiarvot miehillä (64,3 kg, 164,4 cm ja 6,1 mg/dl) ovat merkitsevästi korkeammat (kaikki) kuin naisilla (60,7 kg, 155,4 cm ja 4,7 mg/dl). 98,6 % () väestöstä on ei-kasvissyöjiä, kun taas kasvissyöjiä on vain 1,4 % (). Asuinpaikkakuntajakauman osalta 75,9 % () tutkimusväestöstä on kaupunkialueelta ja 24,1 % () maaseudulta.

Keskiarvo, mediaani, SD sekä virtsahapon 2,5- ja 97,5-persentiilit (ts, 95 keskipersentiilin ala- ja yläraja) väestöotosten iän ja sukupuolen mukaan on koottu kuvioon 3 ja taulukkoon 6.

Virtsahappo (mg/dl) (%) Keskiarvo (SD) Median 2.5 persentiili 97.5 persentiili 31-40 v Mies (7.6) 6.2 (1.1) 6.4 4 8.4 Nainen (9.0) 4.3 (1.1) 4.2 2.1 6.5 Yhteensä (16.6) 5.2 (1.4) 5.1 2.4 8 41-50 v urospuolinen (10.4) 6.2 (1.2) 6.3 3.8 8.6 Nainen (15.0) 4.6 (1.1) 4.6 2.4 6.8 Yhteensä (25.4) 5.3 (1.4) 5.3 2.5 8.1 51-60 v Mies (14.9) 6.0 (1.1) 6.1 3.8 8.2 Nainen (14.4) 5.0 (1.1) 5 2.8 7.2 Yhteensä (29.3) 5.5 (1.2) 5.5 3.1 7.7) 6.1 2.7 9.5 Nainen (8.7) 4.9 (1.1) 4.9 2.7 7.1 Yhteensä (22.0) 5.6 (1.6) 5.7 2.4 8.8 71-80 v Mies (4.7) 5.9 (1.2) 6.2 3.5 8.3 Nainen (1.5) 4.8 (1.2) 4.6 2.4 7.2 Yhteensä (6.2) 5.7 (1.3) 6.0 3 8.2 81-90 v Mies (0.3) 5.8 (0.7) 5.7 4.4 7.2 Nainen (0.2) 4.9 (1.0) 5.2 2.9 6.9 Yhteensä (0.5) 5.4 (0.9) 5.5 3.6 7. Kuvio 3 Vertailu virtsahapon tuloksista miesten ja naisten välillä. Havaitaan, että iän edetessä myös virtsahappopitoisuuden keskiarvo ja mediaani nousevat vähitellen lukuun ottamatta ikäryhmää 81-90 vuotta, jossa koehenkilöiden määrä on hyvin pieni verrattuna muihin luokiteltuihin ikäryhmiin. Seerumin virtsahapon 95 prosenttipisteen keskiarvo vaihtelee myös eri ikäryhmissä, ja on havaittu, että 61-70-vuotiaiden ikäryhmässä se on paljon laajempi ja vaihtelee 2,4 mg/dl:sta 8,8 mg/dl:aan. Kaikissa ikäryhmissä miehillä on korkeammat keski- ja mediaaniarvot kuin naisilla. Nuoremmassa ikäryhmässä (31-40 vuotta) miesten arvot ylittävät naisten arvot noin 2,2 mg/dl:lla. Iän edetessä tämä ero alkaa kuitenkin pienentyä. Esimerkiksi ikäryhmässä 41-50 vuotta ero on 1,7 mg/dl, ja sen jälkeen se on laskenut lähes 1 mg/dl:aan. Naishenkilöiden tulokset ovat normaalijakautuneita 31-50 vuoden iässä, mutta vinoutuvat positiivisesti iän kasvaessa. Keskiarvo osoittaa nousevaa suuntausta ja on suurimmillaan 51-60 vuoden iässä, minkä jälkeen se laskee asteittain. Miehillä tilanne on päinvastainen. Keskiarvo on korkeampi nuoremmassa ikäryhmässä eli 31-50 vuoden välillä. Khiin neliö -testien avulla (taulukko 7) havaitaan, että virtsahapolla on erittäin merkitsevä yhteys sukupuoleen (), mutta sillä ei ole tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ikään (), pituuteen (), painoon (), ruokavalioon () ja asuinpaikkaan (). Sukupuoli Ikä Korkeus Paino Painon Ruokavalio Asuinkunnan asukasluku Uric acid Taulukko 7 Tulokset Chi-neliötestin tulokset virtsahapon ja muiden parametrien välillä. 4. Pohdinta IFCC:n suosittelema menettely riittävän suuren vertailupopulaation näytteiden yksilöimiseksi, keräämiseksi ja mittaamiseksi ei ole toteuttamiskelpoinen useimmille laboratorioille, jotka joutuvat näin ollen tukeutumaan vertailualueisiin, jotka perustuvat ulkomaisella väestöllä standardoiduissa erilaisissa sarjoissa saatuihin arvoihin, eivätkä tutkimuksiin, jotka on tehty hyvin karakterisoidulla väestöotoksella. Kaikki nämä seikat huomioon ottaen tässä tutkimuksessa on käytetty merkittävää, edustavaa assamilaista väestöä sekä kaupunki- että maaseutualueilta, johon kuuluvat lähes kaikki Assamissa asuneet heimot ja etniset ryhmät ja joka täyttää kaikki tarvittavat kriteerit. Tässä tutkimuksessa virtsahapon viitearvojen vaihteluväli on hyvin laaja, 2,6 mg/dl:stä 8,2 mg/dl:aan. Miehillä se on 3,5-8,7 mg/dl ja naisilla 2,5-6,9 mg/dl. Molempien ylärajat (eli 97,5 persentiili) ovat korkeammat (lähes 1 mg/dl) kuin laboratoriossamme nykyisin käytetyt viitearvot (mies: 3,5-7,7 mg/dl ja nainen: 2,6-6,0 mg/dl). Tämä on saattanut johtua siitä, että koehenkilöt on valittu epätyypillisesti. Myös tutkimuksessamme laskettu miesten viitealue on laajempi kuin Cookin ja muiden vuonna 1970 tekemässä tutkimuksessa saatu viitealue. On myös havaittu, että miehillä on huomattavasti korkeampi keskiarvo kuin naisilla (), ja tämä korostuu kaikissa luokitelluissa ikäryhmissä. Miesten keskiarvo muuttuu vain vähän iän myötä, mutta iän kasvaessa on havaittavissa taipumusta negatiiviseen vinouteen. Naisten kohdalla on havaittavissa päinvastainen suuntaus, toisin sanoen naisten tuloksissa on taipumus positiiviseen vinoutumaan iän kasvaessa. Samanlaisia havaintoja on myös Gardnerin ja Scottin vuonna 1980 tekemässä tutkimuksessa. On myös havaittu, että virtsahapon keskiarvo on premenopausaalisten naisten ryhmässä pienempi kuin postmenopausaalisten naisten ryhmässä. Tämä nousu on havaittu joissakin aiemmissa tutkimuksissa, ja tämän nousun uskotaan johtuvan estrogeenin vähenemisestä vaihdevuosien jälkeisenä aikana. Bengtsson ja Tibblin vuonna 1974 sekä McPherson ym. vuonna 1978 vertasivat seerumin virtsahappopitoisuutta iältään vastaavien pre- ja postmenopausaalisten naisten välillä, eivätkä he havainneet merkittävää eroa virtsahappopitoisuuksien välillä. Sukupuolta lukuun ottamatta tutkimuksessamme ei havaittu merkittävää yhteyttä virtsahapon ja muiden valittujen tekijöiden välillä. 5. Johtopäätökset Tutkimuksessamme on useita rajoituksia, kuten tutkittavien seurannan ja otoskoon puute. Emme ole tutkineet rodun ja sosioekonomisen aseman vaikutusta, koska tarkoituksemme oli kuvata koko väestön tilaa. Tutkimuksen muita puutteita on alle 30-vuotiaiden ikäryhmien jättäminen pois. Tämän tutkimuksen osallistujat olivat joukko suhteellisen iäkkäitä henkilöitä, joista osa oli toimeenpanevaan terveystarkastukseen tulevia henkilöitä ja toinen osa oli aivohalvaustutkimuksen kontrolliryhmästä. Suuri prospektiivinen tutkimus, joka sisältäisi kaikki ikäryhmät Koillismaan eri etnisistä ryhmistä, olisi paljon hyödyllisempi, kun otetaan huomioon, että sairaalamme (GNRC-sairaalat, Dispur) on koko Koillismaan lähettävä paikka. Hyötyjen ristiriita Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen ei liity eturistiriitoja.