Serena Williamsin hallussa on eniten suurten tennispelien mestaruuksia kaksinpelissä, kaksinpelissä ja sekanelinpelissä kaikkien aktiivisten tenniksen pelaajien joukossa.
Serenan isä Richard Williams, entinen louisianalainen maanviljelijä Richard Williams, joka oli päättänyt, että hänen nuorimmat tyttönsä menestyisivät, käytti kirjoja ja videoita opastaakseen Serenaa ja Venusta pelaamaan tennistä. Serena aloitti harjoittelun kolmevuotiaana kotinsa lähellä sijaitsevalla kentällä Comptonissa, Kaliforniassa.
Williamsista tuli tennisammattilainen vuonna 1995, ja hän voitti Ranskan avoimet, Yhdysvaltain avoimet ja Wimbledonin vuonna 2002 kukistaen Venuksen kunkin turnauksen finaalissa. Hän voitti ensimmäisen Australian avoimet vuonna 2003, mikä teki hänestä yhden vain kuudesta naisesta avoimen aikakauden aikana, jotka ovat saavuttaneet uransa Grand Slamin. Vuonna 2008 hän voitti U.S. Openin ja voitti Venuksen kanssa toisen naisten kaksinpelin olympiakullan Pekingin kisoissa. Williams on myös ainoa tenniksen ammattilaispelaaja, joka on saavuttanut uransa Golden Slamin kaksinpelissä & kaksinpelissä.
Joulukuussa 2015 Sports Illustrated -lehti nimesi hänet Vuoden urheilijaksi.