Headley debytoi näyttelijänä esiintymällä NBC:n komediasarjan The Cosby Show jaksossa vuonna 1985. Headley esiintyi myöhemmin sarjoissa Miami Vice, Quantum Leap ja Matlock. Vuonna 1988 hän sai pääroolin Eddie Murphya vastapäätä romanttisessa komediaelokuvassa Coming to America. Elokuva oli kassamenestys ja tuotti maailmanlaajuisesti yhteensä 288 752 301 dollaria. Seuraavana vuonna Headley oli pääosassa Louis Gossett Jr:n rinnalla lyhytikäisessä ABC:n draamasarjassa Gideon Oliver. Myöhemmin samana vuonna hän näytteli Kojak-tv-elokuvasarjassa. Vuonna 1991 Headley liittyi ABC:n päiväsaippuaoopperan All My Children näytteli poliisi Mimi Reediä. 25. NAACP Image Awards -gaalassa hän sai NAACP Image Award -ehdokkuuden erinomaisesta näyttelijättärestä draamasarjassa, mutta hävisi Victoria Rowellille. Hän oli All My Children -sarjan vakiokasvo vuosina 1991-1994 ja palasi sarjaan vuosina 1995 ja 2005. Jätettyään sarjan hän vieraili vierailevana näyttelijänä sarjoissa New York Undercover, Walker, Texas Ranger ja Cosby. Vuonna 1996 hänellä oli sivuosa Penny Marshallin ohjaamassa draamakomediassa The Preacher’s Wife. Vuonna 1997 Headley sai pääroolin lyhytikäisessä FOXin draamasarjassa 413 Hope St. Richard Roundtreen rinnalla. Sarja peruttiin vain kymmenen jakson jälkeen, mutta Headley sai suorituksestaan NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Drama Series -ehdokkuuden.
2000-luvun alussa Headley palasi päivätelevisioon näyttelemällä toistuvia rooleja sarjoissa Guiding Light (2001-2002) ja The Bold and the Beautiful (2004-2005). Vuonna 2004 hän esitti Mack Johnsonin (Steve Harveyn esittämän) vaimoa Jacquelinea komediaelokuvassa Johnsonin perheloma. Vuonna 2007 hän esiintyi draamakomediassa Towelhead. Hänellä oli myös vierailevia rooleja sarjoissa Veronica Mars, House, Castle ja Switched at Birth. Vuonna 2014 hän liittyi Tyler Perryn luomaan Oprah Winfrey Networkin prime time -saippuaoopperaan The Haves and the Have Nots, jossa hän näytteli piirisyyttäjä Jennifer Sallisonia. Hänet ylennettiin sarjan vakiokasvoiksi neljännestä kaudesta alkaen. Vuonna 2019 hänellä oli toistuva rooli sarjassa On Becoming a God in Central Florida. Headley esitti uudelleen Lisa McDowellin roolinsa sarjasta Coming to America jatko-osassa Coming 2 America vuonna 2021.