Mitä jos voisimme todella kääntää kehomme kelloa taaksepäin? Joissakin tapauksissa se voisi olla todella hyvä asia. Otetaan esimerkiksi sirppisolusairaus. Se on kymmenien tuhansien ihmisten vitsaus maailmanlaajuisesti, ja se johtuu geenivirheestä hemoglobiinissa, punasolujen happea kuljettavassa proteiinissa.
Normaalisti elimistömme voi tuottaa kahta eri hemoglobiinimuotoa: aikuisten hemoglobiinia, joka on sirppisolumutaatiolle altis muoto, ja sikiön hemoglobiinia, jota tuotetaan suurelta osin kehityksen aikana ja lyhyen aikaa syntymän jälkeen. Elimistömme lopettaa siirtymisen sikiön hemoglobiinin tuotannosta aikuisen hemoglobiinin tuotantoon noin neljän tai kuuden kuukauden iässä – samaan aikaan, kun sirppisolumutaatiota sairastavilla lapsilla alkaa ensimmäisen kerran esiintyä taudin oireita.
Sirppisolumutaatio ei vaikuta sikiön hemoglobiiniin, ja jos sitä tuotetaan riittävästi, se voi kompensoida mutatoituneen aikuisen hemoglobiinin muodon: Niillä harvinaisilla henkilöillä, joilla on sirppisolumutaatio mutta joilla on luonnostaan suuri määrä sikiön hemoglobiinia verenkierrossaan, on yleensä vain vähän tai hyvin lieviä oireita.
”Kliinisten tutkimusten perusteella tiedämme, että elimistön on tuotettava soluja, joissa on vain 15-20 prosenttia hemoglobiinia, jotta sirppisolusairaus voidaan kumota”, sanoo Stuart Orkin, Bostonin lastensairaalan hematologian/onkologian osaston apulaisylilääkäri ja Dana-Farberin lasten onkologian osaston puheenjohtaja. Orkin on tutkinut sirppisolusairautta ja siihen liittyviä verisairauksia, kuten β-talassemiaa, kolmen vuosikymmenen ajan.
On selvää, että kytkimen kääntäminen takaisin ja punasolujen saaminen toimimaan jälleen nuorina saattaisi kääntää sairauden. Ensimmäiset vihjeet siitä, mitä kytkintä pitäisi kääntää, saatiin vuonna 2008, kun sirppisolutautipotilaiden genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset toivat esiin BCL11A-nimisen transkriptiotekijän geenin. Seuraavana vuonna Orkin ja hänen kollegansa selvittivät BCL11A:n roolin sikiön ja aikuisen välisenä kytkimenä ja osoittivat, että geneettisesti tyrmäämällä BCL11A:n he pystyivät aktivoimaan sikiön hemoglobiinin ja hiljentämään mutaation aiheuttaman aikuisen hemoglobiinin in vitro ihmisen punasolujen esiasteissa.
Orkin työryhmineen otti hiljattain seuraavan askeleen: Kytkemällä geenin pois päältä he pystyivät korjaamaan sirppisolutaudin kahdessa eri hiirimallissa. Näiden hiirten punasoluista 85 prosenttia kantoi sikiön hemoglobiinia, ja keskimäärin 30 prosenttia näiden solujen sisältämästä hemoglobiinista oli sikiötyyppistä – paljon enemmän kuin taudin kääntämiseksi tarvitaan. Lisäksi hiirillä ei ollut mitään sirppisolun kliinisiä piirteitä, ja niiden punasolut näyttivät normaaleilta: ei merkkejä sirppisolusta.
”Näiden tulosten perusteella tiedämme nyt, että meillä on kohde, joka voisi olla erittäin hyödyllinen sirppisolua sairastaville ihmisille, jos pystymme kehittämään keinoja sen inaktivoimiseksi tai hiljentämiseksi kliinisesti”, Orkin sanoo. ”Seulomme proteiinia myös kemikaalikirjastoja vastaan siinä toivossa, että löydämme yhdisteitä, jotka häiritsevät BCL11A:ta, ja uskomme, että se voi olla myös lupaava kohde geneettisille hoidoille.”
BCL11A:lla voi olla roolia muissa verisairauksissa, kuten β-talassemiassa. Sekin syntyy periytyvästä hemoglobiinivirheestä, joskin erilaisesta kuin sirppisoluvika. Ja se ilmenee vaikeana anemiana, joka myös ilmaantuu ensimmäisen elinvuoden aikana – samaan aikaan kuin sirppisolu ja sikiön hemoglobiinin vaihtuminen aikuisen hemoglobiiniksi.
Orkin ja Vijay Sankaran, joka on hänen laboratorionsa kliininen apulaisprofessori, julkaisivat hiljattain tutkimuksen kolmesta perheestä, joissa esiintyi epätavallisia β-talassemian muotoja. Kaikkien kolmen perheen jäsenillä oli β-talassemian kliiniset piirteet, mutta sikiön hemoglobiinipitoisuus oli harvinaisen korkea. Sankaran analysoi hemoglobiinigeenit ja niiden naapurigeenit ja havaitsi, että kolmesta perheestä puuttui DNA-jakso kahden aikuisten hemoglobiinin komponenttiketjun geenien väliltä – alueelta, johon BCL11A sattuu kiinnittymään, kuten kävi ilmi.
Kytkeytymiskohdan menetys merkitsi sitä, että transkriptiotekijä ei pystynyt suorittamaan normaalia tehtäväänsä eli vaimentamaan sikiön hemoglobiinia, mikä selittää, miksi näissä perheissä oli punasoluissa niin paljon enemmän, ja samalla se korosti tämän perimän alueen tärkeyttä hemoglobiinin tuotannon säätelyssä.
”Näiden perheiden löytäminen oli todellinen siunaus”, Sankaran sanoo. ”Se antoi meille tilaisuuden osoittaa, miten geneettisten karttojen ja kliinisten ominaisuuksien yhteensovittaminen voi kertoa meille paljon siitä, miten hemoglobiinia säädellään ja miten se liittyy ihmisen sairauksiin, kuten talassemiaan.”