Joukkosukupuutto
Joukkosukupuuttoilmiöitä on esiintynyt ajoittain maapallon historiassa. Kolme näistä tapahtumista on erityisen merkityksellisiä nisäkkäiden historian kannalta. Ensimmäinen oli 65 miljoonaa vuotta sitten tapahtunut liitukauden ja tertiäärikauden välinen sukupuutto, joka johti dinosaurusten häviämiseen. Nisäkkäät ja dinosaurukset elivät rinnakkain noin 140 miljoonaa vuotta, ja tänä aikana dinosaurukset hallitsivat suurinta osaa suurista maanpäällisistä selkärankaisista. Todennäköisesti tämä sukupuutto oli seurausta suuresta meteoritörmäyksestä, joka hävitti yli puolet kaikista planeetan lajeista. Nisäkkäät selvisivät tuosta sukupuuttoon kuolemisesta suhteellisen hyvin, luultavasti siksi, että suurin osa mesotsooisen ajan nisäkkäistä oli lajeja, joilla oli lyhyt sukupolviutumisaika ja suuret pentueet. Tertiäärikaudella nisäkkäät kokivat nopean sopeutumissäteilyn, joka täytti samankaltaisia markkinarakoja kuin dinosaurusten tyhjentämät.
Toinen suuri sukupuutto tapahtui eoseeni-ligoseenikaudella 30-35 miljoonaa vuotta sitten. Tämä sukupuuttoon kuoleminen oli seurausta maailmanlaajuisesta jäähtymisestä, joka johtui merivirtausten muutoksista. Ennen tätä ajanjaksoa nykyiset nisäkäsperheet muodostivat vain noin 15 prosenttia nisäkkäiden eläimistöstä; jäähtymisen jälkeen nykyiset nisäkkäät muodostivat yli 50 prosenttia eläimistöstä sukutasolla.
Kolmas joukkosukupuutostapahtuma alkoi noin 15 000 vuotta sitten ja on edelleen käynnissä. Suuret lajit (mammutit, maaoravat, hevoset, kamelit ja leijonat) kärsivät viimeisimmästä sukupuuttotapahtumasta enemmän kuin muut taksonit. Kahdellakymmenelläkymmenennellä vuosisadalla Pohjois-Amerikassa on enää noin kymmenkunta suurten nisäkkäiden (yli 100 kilon) lajia. Vielä 11 000 vuotta sitten niitä saattoi olla kolminkertainen määrä.
On kiistanalaista, mikä aiheutti näiden suurten nisäkkäiden sukupuuton. Kolme vaihtoehtoa ovat ilmaston lämpeneminen viimeisen suuren jääkauden lopussa, Pohjois-Amerikan varhaisten ihmisten ylilyönnit ja tartuntataudit. Kunkin tapahtuman ajoitus korreloi sukupuuttoon kuolemisen ajankohdan kanssa, joten todennäköisimmän hypoteesin määrittämisen on perustuttava kunkin väitteen ansioihin. Sopivan elinympäristön koon pieneneminen on todennäköisin tekijä, jos sukupuutto johtuu ilmastonmuutoksesta. Suuri osa Pohjois-Amerikasta oli viimeisen jääkauden aikana ruohikkoisen elinympäristön peitossa. Kun tämä elinympäristö väheni, suurimmat lajit eivät ehkä pystyneet sopeutumaan uusiin olosuhteisiin. Ihmisten siirtyminen Pohjois-Amerikkaan on syynä kahteen muuhun hypoteesiin. Näiden mallien mukaan megafauna kuoli sukupuuttoon joko suoraan erittäin tehokkaan metsästäjän saalistuksen tai epäsuorasti eksoottisten, tarttuvien organismien kulkeutumisen seurauksena.
1900-luvun lopulla ja 2000-luvun alussa laajamittainen elinympäristöjen tuhoaminen trooppisissa metsissä ja muualla on aiheuttanut merkittävän määrän lajien sukupuuttoon kuolemisen, ja monia niistä ei ole vielä täysin tunnistettu. Väestönkasvun, maatalouden laajenemisen ja metsien puhdistuksen aiheuttamat paineet uhkaavat monia tuhansia lajeja kaikkialla maailmassa.