Transsukupuolisten naisten hormonihoito suun kautta annettavalla estradiolilla

Esittely

Jatkuvasti useammat ihmiset hakeutuvat hormonihoitoon sukupuolidysforian hoitoon.1 Hoitoa varten on laadittu kliinisiä hoito-ohjeita, jotka eivät kuitenkaan ole perusteltuja ja jotka sen sijaan tukeutuvat kliiniseen kokemukseen, ja joihin vaikuttavat alueelliset määräykset ja korvausperiaatteet.2-4 Hoidon kulmakivi on periaate, jonka mukaan halutun sukupuolen hormonitasot on pidettävä halutun sukupuolen normaalilla fysiologisella alueella, mutta siitä, miten tämä parhaiten saavutetaan, ei ole paljon tietoa.3,4

Loimme vuonna 2003 tietokannan transsukupuolisuusklinikallamme käyneistä potilaista ja olemme keränneet demografisia ja hoitotietoja siitä lähtien.1 Aloitimme suun kautta otettavan 17-β-estradioolin käytön etinyyliestradioolin ja konjugoitujen estrogeenien sijasta vuosien 2006-2007 tienoilla syvien laskimoiden tromboosin aiheuttamien huolenaiheiden aiheuttamien turvallisuusongelmien vuoksi. Tämä mahdollisti tietojen keräämisen 17-β-estradiolipitoisuuksista. Tätä raporttia varten analysoimme tietokantaamme selvittääksemme suun kautta otettavan estradioli- ja antiandrogeenihoitomme vaikutuksen seerumin 17-β-estradioli- ja testosteronipitoisuuksiin.

Menetelmät

Klinikkamme on akateeminen lähetekeskus New Yorkin osavaltion pohjoisosassa. Analysoimme tiedot kaikista transsukupuolisista naisista, jotka on nähty klinikallamme vuodesta 2007 lähtien ja joita on hoidettu suun kautta otettavalla estradiolilla. Jokaisella käynnillä kirjattiin tiedot estrogeenin (muoto ja annos) ja antiandrogeenin tyypistä ja annoksesta. Seerumin 17-β-estradioli- ja kokonaistestosteronipitoisuudet kirjattiin myös, kun ne oli määritetty (vakuutuskorvauksen puute rajoitti näiden määritysten tiheyttä monilla potilailla). Albany Medical Center -sairaalan laitosvalvontalautakunta hyväksyi tämän toiminnan. Kokonaistestosteroni määritettiin kemiluminesenssi-immunomäärityksellä (Access Testosterone assay, Beckman Coulter, Inc., CA). Vuonna 2013 Albany Medical Centerin kliinisen kemian osasto yhdessä endokrinologian osaston kanssa asetti sisäiset viitealueet tälle määritykselle seuraavasti: normaali mies >320 ng/dl; epäselvä 200-319 ng/dl; ja hypogonaalinen <200 ng/dl. Naisten normaaliksi viitealueeksi asetettiin 10-75 ng/dl.5 17-β-estradiolipitoisuudet määritettiin kemiluminesenssi-mikropartikkeli-immunomäärityksellä (Architect Estradiol assay, Abbott Laboratories, IL). Normaali miesten viitealue on 11-44 pg/ml, ja normaali kuukautisten aikaisten naisten follikkelivaiheen viitealue on 21-251 pg/ml. Albany Medical Centerin kliinisen kemian laboratorio on sertifioitu estradiolien testausta varten New Yorkin osavaltion terveysministeriön toimesta, joka hyväksyy College of American Pathologyn pätevyyden suoritusindeksiksi.

Meidän lähestymistapamme transsukupuolisten naisten hormonaalisen hoidon aloittamiseen on aloittaa pienemmillä estradioliannoksilla (esim, 2 mg suun kautta päivittäin) ja titrata sitä ylöspäin vuoden kuluessa.1 Tämä perustuu kokemukseen murrosiän indusoinnista synnyttäneillä tytöillä, joilla nopean estrogeenialtistuksen todettiin johtavan ennenaikaiseen rintanuppujen sulautumiseen ja rintojen huonoon kehitykseen.6 Seerumin hormonipitoisuudet mitataan aikaisintaan kolmen kuukauden kuluttua annoksen aloittamisesta tai muuttamisesta. Antiandrogeenihoitoa (finasteridina 5 mg vuorokaudessa tai spironolaktonina 100 mg kahdesti vuorokaudessa) tarjotaan hoidon alkaessa sekundaarisen sukupuolikarvoituksen vähentämiseksi riippumatta seerumin testosteronipitoisuuksista. Estradioliannosta titrataan ylöspäin tavoitteena saada estradiolipitoisuus yli 100 mutta alle 200.3 Jos testosteronipitoisuutta ei saada riittävästi alentumaan (alle 100:aan), kun taas 17-β-estradiolipitoisuus on tavoitetasolla, lisäämme tyypillisesti medroksiprogesteroniasetaattia päivittäin (2,5-10 mg suun kautta). Yksilölliset olosuhteet (ikä, potilaan mieltymykset ja liitännäissairaudet) otetaan huomioon, mikä johtaa tähän lähestymistapaan jonkin verran vaihtelua (esim. transdermaalisen estrogeenin käyttö, hitaampi annoksen titraus tai se, että suurempiin annoksiin ei siirry).

Serumin 17-β-estradioli- ja testosteronipitoisuudet arvioitiin moninkertaisella regressiolla estrogeenin annoksen, spironolaktonin (puuttuu tai on läsnä) ja finasteridin (puuttuu tai on läsnä) funktiona. Kaikki kaksisuuntaiset interaktiot testattiin myös ja sisällytettiin lopulliseen malliin, jos ne olivat merkitseviä. Tiedot sisälsivät kaikki saatavilla olevat datapisteet kaikilla potilailla (analyysit tehtiin myös käyttämällä vain ensimmäistä tai viimeistä datapistettä kullakin potilaalla, jolloin saatiin pääosin samanlaisia tuloksia, vaikka jotkin vaikutukset eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä, mikä saattoi johtua pisteiden pienemmästä määrästä).

Lisäksi arvioitiin moninkertaisella logistisella regressiolla hoidon onnistumisen kertoimia, jotka määriteltiin seuraavasti: 17-β-estradioli >100 pg/ml. Lisäksi tehtiin erillinen analyysi T<100 ng/dl:n osalta. Riippumattomia muuttujia olivat estrogeeniannos (mg/vrk), spironolaktoni (puuttuu tai on läsnä), finasteridi (puuttuu tai on läsnä) ja kaikki kaksisuuntaiset interaktiot, ja tulokset raportoitiin malleista, jotka oli rajattu merkitseviin ennustetekijöihin.

Serumin 17-β-estradiolipitoisuutta ja painoindeksiä (BMI) arvioitiin lineaarisella regressiolla. BMI:n vaikutusta estradiolin annosteluun arvioitiin varianssianalyysillä kolmella annoksella (4, 6 ja 8 mg vuorokaudessa).

Kaikki tiedot analysoitiin Minitab-tilasto-ohjelmistolla, ja merkitsevyydeksi hyväksyttiin p<0.05.

Tulokset

Vuosina 2007-2016 klinikallamme kävi 184 transsukupuolista naista, jotka saivat hormonihoitoa. Näistä 13:aa hoidettiin ei-oraalisella estrogeenillä, neljälle ei määritetty 17-β-estradiolipitoisuuksia, ja yksi murrosikäinen potilas ei ollut edennyt GnRH-suppressiota pidemmälle. Jäljelle jäi 166 naista, joiden keski-ikä ensimmäisellä käynnillä oli 36,8 ± 13,4 vuotta (vaihteluväli 10,5-74,1). Keskimääräinen BMI oli 28,2±6,8 (vaihteluväli 16,7-57,6), ja 43:n (25,9 %) BMI oli yli 30 (taulukko 1). Kymmenen naisen kohdalla meillä oli vain leikkauksen jälkeiset arvot. Jäljelle jäi 156 henkilöä (yli 18-vuotiaat aikuiset), joilla oli vastaavat testosteroni- ja 17-β-estradioliarvot oraalisen estradiolin käytön aikana, ja monilla heistä oli useita määrityksiä (myös eri annoksilla). Kahdenkymmenen henkilön kohdalla estradioliannos ei ylittänyt 2 mg/vrk:n annosta. Jäljelle jäi 136 potilasta, jotka etenivät 4 mg:n päivittäiseen suun kautta otettavaan estradioliannokseen: Näistä 21 (15,4 %) saavutti hoidon tavoitteet (17-β-estradiolipitoisuus >100 ja/tai testosteronin suppressio). Kolmekymmentäkahdeksan (27,9 %) ei saavuttanut hoitotavoitteita edes 6 tai 8 mg:n annoksella, ja he saivat progesteronia. Yhdellätoista potilaalla (29 %) seerumin testosteronitaso ei vieläkään laskenut alle 100:n, vaikka siihen lisättiin medroksiprogesteroniasetaattia 2,5-10 mg:n annoksina. Yhteensä 25 (18,3 %) henkilöä ei saavuttanut riittävää 17-β-estradiolipitoisuutta 6 mg:n päivittäisellä estradioliannoksella, ja heidän pitoisuuttaan nostettiin 8 mg:aan päivässä (näistä 13:lla, 9,6 %:lla, ei vieläkään saavutettu tavoitetta).

17-β-estradioli nousi 16,3 (SE=2,1; p<0,001) pg/ml jokaista mg:n suuruista estradioliannoksen lisäystä kohti (kuva 1). Spironolaktonilla oli sekä päävaikutus että vuorovaikutus estradiolin kanssa pienentäen kaltevuutta. Spironolaktonin läsnäolo vähensi haluttujen seerumin 17-β-estradiolipitoisuuksien saavuttamisen estradioliannosten tehokkuutta pienentämällä kaltevuutta 11,6 (SE=3,7; p=0,002) pg/mL jokaista mg:n estradioliannoksen lisäystä kohden sen lisäksi, että sillä oli päävaikutus, joka lisäsi 17-β-estradiolia 45,9 (SE=20,9; p=0,03) pg/mL. Oikaistu mallin r- neliö oli 0,17.

Seerumin 17-β-estradiolipitoisuuksien saavuttaminen >100 pg/ml arvioitiin logistisella regressiolla. Interaktiot eivät olleet merkitseviä. Onnistumisen todennäköisyys kasvoi kertoimella 1,50 (95 %:n luottamusväli 1,30-1,74) jokaista estradioliannoksen 1 mg:n lisäystä kohti. Spironolaktonin käyttö vähensi onnistumisen todennäköisyyttä kertoimella 0,52 (95 %:n CI: 0,29-0,91). Finasteridilla ei ollut merkittävää vaikutusta (odds ratio: 0,90; 95 % CI: 0,51-1,60).

Testosteroni laski 8,7 (SE=3,8; p=0,21) ng/dl jokaista mg:n lisäystä kohti estradioliannoksessa. Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ollut, eikä spironolaktonilla ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta testosteroniin (testosteroni nousi 10,6 ng/dl (SE=16; p=0,5). Finasteridin läsnäolo nosti seerumin testosteronia 91,7 (SE=15,8; p<0,001) ng/dl. Mallin oikaistu r-kvadrantti oli 0,11.

Seerumin testosteronipitoisuuden <100 ng/dl saavuttamisen onnistumista arvioitiin logistisella regressiolla. Vuorovaikutukset eivät olleet merkitseviä. Onnistumisen todennäköisyys kasvoi kertoimella 1,23 (95 % CI: 1,08-1,40) jokaista estradioliannoksen 1 mg:n lisäystä kohti. Finasteridin käyttö vähensi onnistumisen todennäköisyyttä kertoimella 0,27 (95 % CI: 0,15-0,46). Spironolaktonilla ei ollut merkittävää vaikutusta (odds ratio: 0,75; 95 % CI: 0,44-1,29).

Testosteronin regressio mitatun seerumin 17-β-estradioliarvon funktiona (kuvio 2) osoitti 17-β-estradioliarvon merkitsevän vaikutuksen (kaltevuus = – 0,462 mg/dl testosteroni ng/dl 17-β-estradioliarvoa; p=0,012). Finasteridin läsnäolo nosti testosteronia 126 ng/dl (SE=25; p<0,001), eikä spironolaktonilla ollut merkittävää vaikutusta (p=0,51). Oikaistu r-neliö=0,21.

Tarkastelimme myös seerumin testosteroni- ja 17-β-estradiolipitoisuuksia leikkauksen jälkeisillä transsukupuolisilla naisilla (kuva 2, paneeli oikealla). Seerumin testosteronimäärityksiä oli 44 kappaletta 26 eri henkilöltä. Testosteronipitoisuuden keskiarvo oli 21,7 ng/dl ja keskihajonta 12,4 ng/dl (13 määritystä jäi alle 10 ng/dl:n, joka on määrityksen alin havaitsemisraja). Leikkauksen olemassaololla tai puuttumisella ei ollut vaikutusta seerumin 17-β-estradiolipitoisuuteen eri estradioliannoksilla.

Tutkimme lihavuuden vaikutusta 17-β-estradiolipitoisuuteen. BMI:ssä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa kolmen pääannoksen (4, 6 ja 8 mg vuorokaudessa) välillä. BMI vaikutti 17-β-estradiolipitoisuuksiin (p<0,001, pitoisuudet kasvoivat 2,2 (SE=0,6) yksikköä jokaista BMI:n yksikkökohtaista nousua kohti), mutta BMI:n aiheuttama varianssi oli pientä (r-neliö=0,056) (kuva 3). Ei ollut viitteitä siitä, että annos vaikutti BMI:n ja 17-β-estradiolipitoisuuksien väliseen suhteeseen (p=0,35; interaktiotermi moninkertaisessa regressiossa annoksen ja BMI:n vaikutusten kanssa).

Iällä ei ollut vaikutusta kykyyn saavuttaa testosteronin suppressio eri annoksilla tai medroksiprogesteroniasetaatin tarpeeseen.

Keskustelu

Transsukupuolisten henkilöiden hormonihoidon tavoitteena on saada aikaan halutun sukupuolen mukaiset fyysiset muutokset. Endokriiniyhdistyksen ilmaiseman hoidon kulmakivi on ylläpitää sukupuolisteroiditasot kyseiselle sukupuolelle normaalilla fysiologisella alueella. Kliininen kokemus on antanut jonkin verran ohjeita siitä, miten tämä saavutetaan, mutta tietoja on vain vähän. Tarkastelimme viimeisten 10 vuoden aikana saamiamme kokemuksia oraalisen estradiolin käytöstä yhdessä antiandrogeenien (spironolaktoni ja finasteridi) ja progestiinien (medroksiprogesteroniasetaatti) kanssa ja ilman niitä.

Havaitsimme, että henkilöiden vasteessa eri estradioliannoksille on paljon vaihtelua. Kasvavien annosten ja seerumin 17-β-estradiolipitoisuuksien välillä oli selvä, ei odottamaton positiivinen korrelaatio. Vaikka jotkut saavuttivat seerumin 17-β-estradiolipitoisuuden tavoitetason (15,4 %) 4 mg:n vuorokausiannoksella, 18,3 %:n oli kuitenkin siirryttävä 8 mg:n vuorokausiannokseen (ja puolet heistä ei vieläkään saavuttanut tavoitetta). Löysimme myös odotetun negatiivisen korrelaation seerumin 17-β-estradiolipitoisuuden ja seerumin testosteronipitoisuuden välillä. Vaihtelua oli kuitenkin jälleen paljon, ja 28 % henkilöistä tarvitsi medroksiprogesteronin lisäämistä, jotta testosteronin suppressio saatiin jatkumaan. Koska androgeenien aromatisoituminen estrogeeneiksi tapahtuu rasvakudoksessa, tutkimme BMI:n vaikutusta 17-β-estradioliin. BMI:n ja 17-β-estradiolipitoisuuksien välillä oli positiivinen yhteys, mutta vaikutus oli pieni. BMI:llä ei ollut vaikutusta estradioliannostukseen.

Vasteen vaihtelun syy on epäselvä. Samanaikainen lääkkeiden käyttö voi olla sukupuolisteroidien metaboliaan vaikuttava tekijä, mutta uskomme, että tämä saattoi vaikuttaa korkeintaan vain pieneen osaan otoksestamme. Hoitoon sitoutuminen voi myös olla tekijä, mutta tämä väestö on mielestämme yleensä hyvin motivoitunutta, ja kyselemme rutiininomaisesti annosten väliin jäämisestä tai ylimääräisten (ei määrättyjen) lääkkeiden käytöstä.

Hormonihoitosuosituksiin kuuluu antiandrogeenihoito. Yhdysvalloissa syproteroniasetaattia ei ole saatavilla, ja GnRH-hoito on hyvin kallista eikä vakuutus kata sitä. Spironolaktonia käytetään usein, koska suurina annoksina se estää androgeenireseptoria. Sen on myös raportoitu vähentävän testosteronituotantoa, ja sillä on myös raportoitu olevan jonkin verran agonistista vaikutusta estrogeenireseptoriin.7 Tietoja spironolaktonin testosteronia alentavasta vaikutuksesta transsukupuolisilla naisilla on kuitenkin hyvin vähän. Prior ym. raportoivat vuonna 1989, että 27:llä transsukupuolisella naisella, jotka saivat konjugoitua estrogeenia ”suurina annoksina” ja jotka vaihdettiin spironolaktoniin (annostus 200-600 mg vuorokaudessa, mikä on enemmän kuin Endokriiniyhdistyksen hoitosuositusten suosittelema 200 mg/vrk) ja sykliseen hormonihoitoon, testosteronipitoisuuksien keskiarvo laski 161:stä 87:ään ng/dl:iin8 . Tähän hoitoon sisältyi medroksiprogesteroniasetaattia 10 mg päivässä vähintään kahden viikon ajan neljästä viikosta (jotkut saivat jatkuvasti medroksiprogesteronia ”testosteronin vähentämisen tukemiseksi”). Tämä on artikkeli, johon viitataan spironolaktonin testosteronin tukahduttamisen tueksi, vaikka se tukee yhtä hyvin medroksiprogesteronin käyttöä. Tutkimuksissa, joissa on tutkittu spironolaktonin käyttöä hirsutismin hoidossa, ei ole havaittu muutosta testosteronipitoisuuksissa lähtötilanteessa (vaikka progestageeniin vaikuttava syproteroniasetaatti johti testosteronipitoisuuden laskuun).9,10 Emme havainneet eroa testosteronipitoisuuksissa vastaavilla estradiolipitoisuuksilla, kun spironolaktoni oli osa hoitoa, mikä viittaa siihen, että spironolaktonilla ei ole lisävaikutusta testosteronituotantoon. Vaikka emme voi sulkea pois valinnan harhaa, pidämme sitä epätodennäköisenä, koska valinta käyttää tai olla käyttämättä spironolaktonia klinikallamme ei perustu estrogeeni- tai testosteronipitoisuuksiin.

Antiandrogeenihoidon valintaa ohjaavia tietoja on vähän. Tarjoamme potilaille finasteridia tai spironolaktonia ensisijaisesti kasvojen ja vartalon karvoituksen vähentämiseksi. Iäkkäille potilaille tai potilaille, joilla on lääketieteellisiä liitännäissairauksia, suosittelemme yleensä finasteridia spironolaktonin sijaan mahdollisten elektrolyyttivaikutusten vuoksi. On esitetty huoli siitä, että finasteridi voi aiheuttaa masennusta ja seksuaalisia toimintahäiriöitä vähentämällä 5-dihydrotestosteronin määrää. Nämä tiedot koskevat kuitenkin cis-sukupuolisia miehiä, jotka eivät oletettavasti halua menettää testosteronin vaikutuksia, eivät transsukupuolisia naisia.11 Sitä vastoin spironolaktonilla voi olla vaikutuksia myös masennukseen.12 Hormonihoidon toivottuja tuloksia ovat naisellisuuteen liittyvät fyysiset ilmenemismuodot (rintojen kehittyminen, naisellinen rasvan jakautuminen, kasvojen ja vartalon karvoituksen väheneminen ja ihon pehmeneminen). Finasteridi toimii yhtä hyvin kuin spironolaktoni kliinisissä tutkimuksissa hirsutismin hoidossa.10,13 Tiedossamme on yksi raportti, jossa käsitellään rintojen kehitystä ja antiandrogeenien käyttöä. Seal ja muut raportoivat, että rintojen suurennusta hakevien transsukupuolisten naisten keskuudessa (mikä viittaa tyytymättömyyteen hormonihoidon tuloksiin) käytetyllä estrogeenityypillä ei näyttänyt olevan merkitystä.14 Spironolaktonin käyttö (mutta ei finasteridin tai syproteronin) oli kuitenkin yleisempää suurennusta hakevilla. Hieman yllättävä havaintomme alhaisemmista estrogeenipitoisuuksista suositelluilla estradioliannoksilla spironolaktonia käytettäessä saattaa vaikuttaa asiaan. Meillä ei ole selitystä tälle havainnolle. On mainittu spironolaktonin mahdollisesta agonistisesta vaikutuksesta estrogeenireseptoriin.3,4 Tähän viitatussa raportissa todettiin, että ilman estrogeenia spironolaktoni toimi agonistina, mutta estrogeenin läsnä ollessa se käyttäytyi kilpailullisena estäjänä.7 Jos näin todella on, sillä voi olla kielteinen vaikutus rintojen kehitykseen.

Finasteridin tiedetään lisäävän kiertävää testosteronitasoa miehillä 8-10 prosenttia.15 Finasteridia saaneilla transsukupuolisilla naisillamme oli korkeampi testosteronitaso kuin niillä, jotka eivät saaneet finasteridia. Havaitsemamme nousu oli paljon suurempi kuin 10 %. Tämä epäilemättä lisäsi niiden henkilöiden määrää, jotka eivät saavuttaneet testosteronin suppressiotavoitetta. Koska finasteridi estää testosteronin vaikutuksia testosteronille herkässä kudoksessa, on epävarmaa, olisiko tällä haitallinen vaikutus. Emme pystyneet arvioimaan, oliko finasteridin käytöllä vaikutusta hormonien aiheuttamiin fyysisiin muutoksiin.

Olimme valinneet tukahdutetuksi testosteronitasoksi alle 100. Tämä on korkeampi kuin Endocrine Societyn suositukset ja korkeampi kuin naisten normaali vaihteluväli määrityksessämme.3 Taso valittiin jo varhain määrityksen suorituskyvystä saamiemme kokemusten perusteella ja ottaen huomioon estrogeenin kyvyn nostaa sukupuolihormoneja sitovaa globuliinia ja siten nostaa testosteronin kokonaistasoa. Deutsch ym. raportoivat hiljattain tällaisesta vaikutuksesta, kun 15:stä estradiolia saaneesta transsukupuolisesta naisesta 10:n testosteronin kokonaistasot eivät suppressoituneet normaalin naisen tasolle, mutta 14:llä 15:stä vapaan testosteronin tasot suppressoituivat.16 Estrogeenitasojen valinta välille 100-200 perustui Endokriiniyhdistyksen (Endocrine Society) ohjeisiin ja määrityksemme normaalin miespuolisen vaihteluvälin arvoon.3

Vapaamuotoisellakin tavoitetasolla kolmanneksella potilaistamme testosteronin suppressiota ei saatu aikaan, huolimatta siitä, että he saavuttivat riittävät seerumin 17-β-estradioliarvot. Osa tästä tapahtui finasteridia saavilla potilailla, joilla havaitsimme odotettua suuremman vasteen testosteronipitoisuuden noususta. Kuten edellä todettiin, tämän merkitys on epävarma. Tietoja on vain vähän, mutta yleinen käsitys on, että pelkkä estrogeeni ei usein riitä tukahduttamaan seerumin testosteronitasoja täysin.4 Ennen 2000-luvun alkua konjugoidut estrogeenit, ei estradioli, olivat pääasiallinen estrogeenin antotapa. Deutschin ym. raportissa, joka koski 16:ta transsukupuolista naista, jotka saivat estrogeenihoitoa (14:lle annettiin estrogeenihoito sublinguaalisesti ja kahdelle lihaksensisäinen injektio) kuuden kuukauden ajan, testosteronin kokonaismäärä väheni vain 10:llä, mutta vapaa testosteroni väheni 15:llä.16 On huomattava, että neljäsosalla potilaista testosteronipitoisuus oli lähtötilanteessa normaalia alhaisempi, ja keskimääräinen 17-β-estradiolipitoisuus oli 258 pg/ml (yli Endokriiniyhdistyksen ohjeissa suositellun tason), ja kolmella potilailla taso oli ”suprafysiologisella” alueella, yli 498 pg/ml.16

Tämän artikkelin alkuperäisen toimittamisen jälkeen on julkaistu tutkimus testosteronin suppressiosta transsukupuolisilla naisilla toisessa yhdysvaltalaisessa kohortissa. Liang ym. tarkastelivat testosteroni- ja 17-β-estradiolipitoisuuksia 87:llä transsukupuolisella naisella, joita hoidettiin suun kautta otettavilla estrogeeneillä (67:lle annettiin suun kautta otettavaa estradiolia) ja spironolaktonilla.17 He raportoivat, että estradioliannoksen ja estradiolipitoisuuden välillä ei ole korrelaatiota eikä estradiolipitoisuuden ja testosteronipitoisuuden välillä. Tämä on ristiriidassa havaintojemme kanssa, joissa korrelaatio oli olemassa. Odottaisi, että estradiolipitoisuuden ja kivesten toiminnan välillä olisi käänteinen korrelaatio, kun otetaan huomioon käsityksemme hypotalamus-aivolisäke-gonadaaliakselin normaalista toiminnasta. Tämä ero voi johtua otoksen koosta, sillä vasteissa oli suurta vaihtelua, tai menetelmistä (potilaat jaettiin kvartiileihin analyysia varten). Kuten meidän tuloksemme, he havaitsivat, että yli neljännes heidän koehenkilöistään ei pystynyt saavuttamaan riittävää testosteronin suppressiota estrogeenilla (ja spironolaktonilla).17 Meidän lukumme saattoivat olla hieman korkeammat johtuen finasteridin käytöstä ja sen vaikutuksista mitattuun testosteronitasoon (ks. Tulokset, kuva 2).

Liangin raportti on mielenkiintoinen toisesta näkökulmasta. He antoivat kaikille potilaille spironolaktonia, joten he eivät voineet raportoida pelkästään estradiolin käytöstä. He eivät kuitenkaan havainneet yhteyttä spironolaktonin annoksen ja testosteronin suppression välillä.17 Kuten edellä todettiin, tiedot, jotka tukevat testosteronituotannon suoraa tukahduttamista spironolaktonilla, ovat parhaimmillaankin hataria. Annosvaihteleva vaikutuksen puuttuminen testosteronitasoihin ei anna tälle lisätukea.

Voi olla suositeltavaa tarkastella uudelleen spironolaktonin roolia transsukupuolisten naisten hormonihoidossa. Vaikka siitä on selvästi ollut hyötyä hirsutismin suhteen, havaintomme, jonka mukaan sillä ei ole itsenäistä vaikutusta testosteronitasoihin (eikä Liangin ym. tutkimuksesta löydy sitä tukevia tietoja), lisähavaintomme, jonka mukaan estrogeenitasot ovat alhaisemmat suositelluilla estradioliannoksilla, raportti suuremmasta rintojen suurentumisprosentista spironolaktonia käyttävillä henkilöillä kuin ei-käyttäjillä14 sekä harvat ja ristiriitaiset mekanistiset raportit7,8 viittaavat siihen, että lisätutkimuksia on tehtävä.

Yksi rajoitteeksi tässä tutkimuksessa muodostuu testosteronimääritys. Tandem-massaspektrometriaa pidetään parhaana menetelmänä seerumin testosteronin arvioimiseksi, mutta tämä määritys on kalliimpi.5 Transsukupuolisten henkilöiden sairaanhoito on vasta hiljattain määrätty katettavaksi vakuutuksesta New Yorkin osavaltiossa, joten meillä oli monia potilaita, joiden kohdalla edullisempaankin määritykseen oli vaikea varaa. Toinen syy olla muuttamatta määritystä on se, että luotamme määrityksemme suorituskykyyn. Testosteronimääritysten ongelmallisin osa-alue on matalan normaalitason erottaminen lievistä tai kohtalaisen matalista tasoista (eli 200-300 pg/ml).5 Tarkistimme määrityksemme suorituskykyä vuonna 2013 ja tarkistimme viitealueemme. Tämä määritys pystyy selvästi erottamaan hyvin alhaiset (orkiektomian jälkeiset) tasot suppressoituneista tasoista ja normaalit tasot suppressoituneista tasoista.

Tutkimuksen toinen rajoitus oli, että se ei ollut prospektiivinen. Vaikka terapeuttinen lähestymistapa on ollut vakio viimeisten 10 vuoden aikana, hoidon yksilöllistämiselle on runsaasti tilaa. Uskomme, että suhteellisen suuri otoskoko voittaa tämän ongelman.

Yhteenvetona havaitsimme, että suun kautta otettava estradioli oli tehokas keino saavuttaa halutut seerumin 17-β-estradiolipitoisuudet 90 prosentilla potilaista, mutta tarvittavassa annoksessa on suurta yksilöllistä vaihtelua. Testosteronin suppressiota on toisinaan vaikea saavuttaa, vaikka estradioliannoksilla saavutettaisiinkin halutut seerumin 17-β-estradiolipitoisuudet. Koska GnRH-analogit ja syproteroni eivät ole helposti saatavilla, lisäsimme medroksiprogesteronia ja onnistuimme jossain määrin saamaan lisää testosteronin suppressiota. Havaitsimme yllättäen, että spironolaktoni ei auttanut testosteronin tukahduttamisessa, ja lisäksi havaitsimme, että se näytti heikentävän kykyä saavuttaa halutut seerumin 17-β-estradiolipitoisuudet. Finasteridi ei vaikuttanut 17-β-estradiolipitoisuuksiin, mutta testosteronin kokonaispitoisuudet olivat yleensä korkeammat, vaikka vaikutus fyysisiin tuloksiin on epävarma. Suosittelemme, että estradiolihoitoa saavien transsukupuolisten naisten hormonitasoja seurataan, jotta hoito voidaan yksilöllistää.

Kiitokset

Tekijät kiittävät tohtori Shazia Ahmadia, tohtori Marco Fiore Urizaria, tohtori Nilem Patelia, tri. Shannon Comley-Soodia ja Samuel Kimiä heidän avustaan tietokannan ylläpidossa.

Author Disclosure Statement

Ei kilpailevia taloudellisia intressejä.

.