Hypoaldosteronismi ja hypoadrenalismi aiheuttavat metabolisen asidoosin aiheuttamalla munuaisten natriumin menetyksen häiritsemällä ENaC-kanavaa sekä heikentämällä munuaisten ammoniageneesiä ja vähentämällä kloridin eritystä.
Tyypin 4 munuaistubulaarinen asidoosi on kokonaisuus, joka voi johtua aldosteronin vaikutusten keskeytymisestä missä tahansa vaiheessa sekä mutaatioista säätelyproteiineissa, jotka säätelevät natrium-kalium- ja kloridiresorption toimintaa (ja jotka ilmenevät sarjana harvinaisia Mendelin häiriöitä).
Aldosteronin vaikutus natriumkloridin ja kaliumin munuaiskäsittelyyn
Distaalinen kierteinen tubulus sisältää tiatsidiherkän natrium-kloridi-kotransporterin, joka on itse asiassa aldosteronin aktivoima proteiini. Sillä on merkittävä rooli sekä natriumin että kloridin kuljettamisessa ulos luumenista; sen toiminta on neutraalia vahvan ionieron suhteen (koska sekä anioni että kationi palautuu takaisin kehon nesteisiin).
Toinen tunnettu tärkeä toimija natriumin käsittelyssä on aldosteroniin reagoiva epiteelin natriumkanava (ENaC). Tyypillisesti aldosteronin läsnä ollessa tämä kanava avautuu salliakseen natriumin takaisinimeytymisen kortikaalisen keräyskanavan pääsoluissa, jolloin vahva kationi palautuu kehon nesteisiin.
Natriumin poistuminen luumenista mahdollistaa kaliumin erittymisen luumeniin ROMK-kanavan kautta kationien tit-for-tat-vaihdossa. Jälleen tämä kaikki tapahtuu pääsolussa, ja sekä ENaC:n että ROMK:n aktiivisuutta säätelevät aldosteronireseptorit.
Tyypin 4 munuaistubulaarisen asidoosin mekanismi
Tämän heterogeenisen häiriöryhmän hyperkalemian ja metabolisen asidoosin mekanismeja on useita. Suurimmat roolit patogeneesissä ovat munuaisten ammoniakin erittymisen vähenemisellä ja siitä johtuvalla parasellulaarisen kloridin takaisinimeytymisen lisääntymisellä.
Hyperkalemian merkitys munuaisten ammoniakkipuhdistuman heikentymisessä
Klassisessa kirjallisuudessa puhutaan paljon siitä, missä määrin munuaisten ammoniakkipuhdistuma heikentyy hyperkalemian vaikutuksesta, ja siitä, miten tämä vähentää H+-eritystä. H+- ja NH3-erityksen merkitys on tietysti minimaalinen – onhan makea vesi lähes ääretön H+-ionien lähde. Koko NH4+:n erittymisen tarkoitus on saada heikko kationi erittymään yhdessä kloridin kanssa, jotta natriumia ja kaliumia ei tuhlaantuisi.
Nyt munuaisten ammoniageneesin heikentymistä voidaan tarkastella sen vaikutuksen kannalta kloridin erittymiseen. Vähäisen virtsan ammoniakin seurauksena on kloridiretentio ja pienenevä vahva ioniero. Tämä ammoniakin muodostumisnopeuden väheneminen on johtunut hyperkalemiasta. Tämä voidaan osoittaa ainakin rotilla. Merkittävin vika näyttää johtuvan kallon heikentyneestä kyvystä konsentroida ammoniumia interstitiaalisiin nesteisiinsä. On muistettava, että proksimaalisessa tubuluksessa erittyvä ammonium imeytyy uudelleen paksussa nousevassa raajassa osana vastavirtauskertymämekanismia, joka konsentroi ammoniakin munuaisytimeen. Erittäin konsentroitunut ammoniakki erittyy sitten medullaarisiin keräysputkiin. On osoitettu, että hyperkalemia häiritsee ammoniakin konsentraatiomekanismia häiritsemällä ammoniumin takaisinimeytymistä paksussa nousevassa raajassa. Ammoniumin takaisinimeytyminen kuuluu tunnetusti frusemidiin liittyvälle Na+/K+/2Cl-kotransporterille, jonka palveluista kalium ja ammoniakki kilpailevat.
Niinpä; ammoniakin takaisinimeytymisen väheneminen johtaa ammoniakkipitoisuuden pienenemiseen ja siten ammoniakkipitoisuuksien pienenemiseen distaalisen kierteisen tubuluksen luumenissa. Tämä on viimeinen sarja kloridia läpäiseviä aukkoliittymiä (koska tiedetään, että kortikaalisen keräyskanavan aukkoliittymät ovat melko tiiviisti sulkeutuneita kaikelle, myös kloridille). Vähentyneet ammoniakkipitoisuudet täällä heijastavat vähentyneitä kloridipitoisuuksia. Kloridin erittymistä ei tapahdu ilman ammoniumin erittymistä.
Alempana, kortikaalisessa keräyskanavassa, kloridin parasellulaarinen kuljetus on nyt mahdotonta. Normaalioloissa ENaC-kanavan toiminta johtaisi täällä natriumin takaisinimeytymiseen. Samoin ROMK-kaliumkanava erittäisi kaliumia luumeniin.
Katsotaan nyt, mitä voi tapahtua, jos aldosteronireseptorit eivät aktivoidu. Natriumin uutto tubuluslumenista vähenisi huomattavasti; näin ollen kaliumin eritys vähenisi huomattavasti, koska ajava sähköinen potentiaaliero on poissa. Kalium pysyy sisällä ja natrium ulkona, mikä on pohjimmiltaan yhden lauseen kuvaus elektrolyyttipoikkeavuuksista hypoaldosteronismissa.
Viimeiseksi, mitä tahansa kloridia kortikaalisen keräyskanavan luumenissa onkaan, se altistuu kloridi-bikarbonaatti kAE1-vaihtimen aktiivisuudelle, mikä voi lisätä kloridiretentiointia entisestään (vastaavalla tavalla kuin sen rooli tyypin 1:n tyypin 1:n (distaalisen) munuaistubulaarisen asidoosin patogeneesissä).
Tällä tavoin voidaan tiivistää sanomalla, että tyypin 4 tubulaarinen asidoosi on tila, jossa useat mekanismit salaliittoutuvat vähentääkseen munuaisten kloridin erittymiskapasiteettia häiritsemällä ammoniumin erittymistä.
Tyypin 4 munuaistubulaarisen asidoosin syyt
Ne ovat legioona. Katso vain tämä sekava kaavio:
Reniinin erityksen epäonnistuminen estyneen synteesin vuoksi
- Diabetes ja diabeettinen nefropatia – vähentämällä proreniinin muuntumista reniiniksi
- NSAID-lääkkeet vähentämällä reniinin eritystä (jonkinlaisella prostaglandin-inhibitioon liittyvästä vaikutuksesta)
Reniinin erityksen pettäminen juxtaglomerulaarisolujen tuhoutumisen vuoksi
- Glomerulonefriitti
- NSAID:iin liittyvä interstitiaalinen nefriitti
- Diabeettinen nefropatia
Jollakin voi olla reniinin erityksen häiriö, jolloin aldosteronin eritys on vähentynyt.. Koska juxtaglomerulaariset solut erittävät tätä, voidaan olettaa, että jonkinlainen katastrofaalinen vaurio glomeruluksessa johtaisi reniinin heikentyneeseen eritykseen. Tämä voi tapahtua akuutisti, kuten akuutissa glomerulonefriitissä tai NSAID:n aiheuttamassa interstitiaalisessa nefriitissä, tai kroonisesti, kuten diabeettisessa nefropatiassa.
ACE:n estäjät ja angiotensiini-2-reseptorin salpaajat
Nämä ensilinjan sydämen vajaatoimintalääkkeet aiheuttavat luultavasti valtavan osan tunnistamattomista tyypin 4 RTA:n tapauksista.
Mikäli nämä salpaajat estävät angiotensiini-2:n toimintaa, myös aldosteronin vapautuminen estyy. Vaikka näin näyttää tapahtuvan jopa 10 prosentilla avohoitopotilaista, näyttää siltä, että on oltava joitakin riskitekijöitä, jotta siitä tulee ongelma. Kummallista kyllä, hepariini voi estää angiotensiini-2-reseptoreita – erityisesti aldosteronia erittävässä zona glomerulosassa. Näyttää siltä, että pitkäaikaisessa hepariinin käytössä zona glomerulosa voi itse asiassa surkastua.
Aldosteronin erityksen väheneminen
- Primäärinen hypoaldosteronismi tai primaarinen lisämunuaisen vajaatoiminta
- Sekundaarinen hypoaldosteronismi (johtuen eksogeenisten steroidien aiheuttamasta suppressiosta)
- NSAID-lääkkeet
- Kriittinen sairaus (koska kriisin-liittyvä ACTH:n liiallinen eritys aiheuttaa sen, että lisämunuaiset ohjaavat synteettisen toimintansa kortisolin tuotantoon, unohtaen kokonaan aldosteronin)
Aldosteronireseptorin toimintahäiriö
- Kalsineuriinin estäjät, esim. takrolimuusi ja siklosporiini
- Spironolaktoni ja eplrenoni
ENaC sodim-kanavan esto
- Amiloridi, triamtereeni
- Trimetopriimi
Tyypin 4 munuaistubulaarisen asidoosin hoito
Tämä on monista syistä huolimatta kohtuullisen yksinkertaista.
Jos potilas on ollut päihtynyt lääkkeellä, jonka lopettaminen on mahdollista, lääkkeen lopettamiseen ei kulu juurikaan älyllistä energiaa. Jos lääkkeen käyttöä ei kuitenkaan voida lopettaa tai kyseessä on muu kuin lääkkeestä johtuva etiologia, potilaan aldosteronivarastoja voidaan täydentää synteettisellä mineralokortikoidilla, kuten fludrokortisonilla.