De nouvelles recherches menées par le Research Triangle suggèrent que des variantes d’un gène appelé ankyrine-B — portées par des millions d’Américains — pourraient amener les gens à prendre des kilos sans que ce soit de leur faute.
L’étude, menée sur des souris, montre que la variation du gène incite les cellules graisseuses à aspirer le glucose plus rapidement que la normale, faisant plus que doubler leur taille. Lorsque l’on ajoute à l’équation un métabolisme vieillissant ou un régime riche en graisses, l’obésité devient presque inévitable.
« Nous l’appelons l’obésité sans faute », a déclaré Vann Bennett, M.D., Ph.D., auteur principal de l’étude et professeur de biochimie George Barth Geller à la faculté de médecine de l’université Duke.
« Nous pensons que ce gène pourrait avoir aidé nos ancêtres à stocker de l’énergie en temps de famine. A l’époque actuelle, où la nourriture est abondante, les variantes de l’ankyrine-B pourraient alimenter l’épidémie d’obésité. »
Les résultats paraissent la semaine du 13 novembre dans les Proceedings of the National Academy of Sciences.
Bennett a découvert la protéine ankyrine-B il y a plus de trente ans. Elle est présente dans tous les tissus corporels et agit comme une ancre en attachant des protéines importantes à l’intérieur de la membrane de la cellule. Bennett et d’autres chercheurs ont établi un lien entre les défauts de l’ankyrine-B et un certain nombre de maladies humaines, notamment l’autisme, la dystrophie musculaire, le vieillissement, le diabète et les battements cardiaques irréguliers.
Il y a plusieurs années, Jane Healey, une étudiante en médecine et en doctorat travaillant dans le laboratoire de Bennett, a remarqué que les souris atteintes d’arythmie cardiaque causée par des mutations de l’ankyrine-B étaient plus grosses que leurs compagnes de portée de type sauvage. Pour comprendre pourquoi, elle a créé des modèles de souris qui portaient quelques variantes humaines communes du gène.
Damaris Lorenzo, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire à l’époque, a constaté que ces souris grossissaient rapidement, enfermant la plupart de leurs calories dans le tissu adipeux plutôt que de les envoyer vers d’autres tissus pour les brûler sous forme d’énergie. Ces résultats ont été publiés en 2015 dans le Journal of Clinical Investigation.
« Le problème est que nous ne savions toujours pas comment ce gène fonctionnait », a déclaré Bennett. « Il y a cette croyance commune dans le domaine qu’une grande partie de l’obésité peut être attribuée à l’appétit et aux centres de contrôle de l’appétit qui résident dans le cerveau. Mais si tout n’était pas dans notre tête ? »
Pour étudier cette question, Lorenzo, maintenant professeur adjoint de biologie cellulaire et de physiologie à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, a demandé à son groupe de recherche d’éliminer complètement le gène ankyrin-B dans le tissu adipeux des souris.
Ils ont répété plusieurs des expériences qui avaient été menées sur les modèles de souris précédents, qui portaient des versions mutantes de l’ankyrine-B dans tout leur corps. Comme auparavant, les souris knock-out ont pris du poids et leurs cellules adipeuses blanches, qui stockent l’énergie, ont doublé de volume, alors qu’elles mangeaient et faisaient autant d’exercice que les souris normales. De plus, la prise de poids augmentait lorsque les souris vieillissaient ou étaient soumises à un régime riche en graisses.
« Nous avons rapidement appris que l’accumulation accrue de lipides dans les cellules adipeuses « débordait » sur le foie et les muscles », a déclaré Lorenzo. « L’accumulation anormale de graisse dans ces tissus a entraîné une inflammation et une perturbation de la réponse à l’insuline, une caractéristique du diabète de type II ». Une cascade d’événements similaires est ce qui se produit souvent chez les humains, et c’est pourquoi l’obésité peut être si préjudiciable à notre santé », a déclaré Lorenzo.
Après avoir mené un certain nombre d’expériences de biochimie, Lorenzo a montré que l’élimination ou la mutation de l’ankyrine-B changeait la dynamique de Glut4, la protéine qui permet au glucose de pénétrer dans les cellules graisseuses. En conséquence, les vannes étaient effectivement ouvertes, permettant au glucose de pénétrer dans les cellules plus rapidement que la normale.
Lorenzo s’est demandé si le même mécanisme était valable pour d’autres mutations humaines connues de l’ankyrine-B. Les variantes de l’ankyrine-B sont portées par 1,3% des Caucasiens et 8,4% des Afro-Américains, ce qui représente des millions de personnes rien qu’aux États-Unis. Lorenzo a mis en culture des cellules adipeuses porteuses de ces variantes et a constaté qu’elles aspiraient elles aussi le glucose à un taux plus élevé. La maladie semble trouver son origine dans le tissu adipeux, bien qu’elle ait probablement des effets ailleurs dans le corps.
« Nous avons découvert que les souris peuvent devenir obèses sans manger plus, et qu’il existe un mécanisme cellulaire sous-jacent pour expliquer cette prise de poids », a déclaré Bennett. « Ce gène pourrait nous permettre d’identifier les individus à risque qui devraient surveiller le type de calories qu’ils mangent et faire plus d’exercice afin de garder leur poids corporel sous contrôle. »
Mais d’abord, Bennett dit que leurs résultats en laboratoire doivent être confirmés dans la population générale. Pour ce faire, les chercheurs devront identifier les individus présentant des variantes de l’ankyrine-B, puis évaluer les antécédents familiaux, la taille et le poids, et les traits physiologiques caractéristiques ainsi que le métabolisme du glucose, afin de déterminer l’impact de ces variantes sur la santé humaine.