Aflibercept

L’aflibercept est un récepteur leurre soluble qui se lie au facteur de croissance endothélial vasculaire-A (VEGF-A), au VEGF-B et au facteur de croissance placentaire (PIGF) avec une plus grande affinité que les récepteurs natifs de l’organisme. On parle de récepteur leurre car le VEGF ne se lie pas à ses récepteurs d’origine et se lie par erreur avec l’aflibercept, réduisant ainsi l’activité du VEGF.

Le VEGF-A est une protéine de signalisation biochimique qui favorise l’angiogenèse dans tout le corps et dans l’œil. En diminuant l’activation par le VEGF-A de ses récepteurs natifs, l’aflibercept réduit la croissance ultérieure de nouveaux vaisseaux sanguins.

Le VEGF est un membre de la famille des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF). La famille des gènes du VEGF comprend le VEGF-A, le VEGF-B, le VEGF-C, le VEGF-D et le facteur de croissance placentaire (PlGF), situés sur le chromosome 6p12. La liaison du VEGF avec ses récepteurs entraîne la prolifération des cellules endothéliales et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et joue donc un rôle clé dans l’angiogenèse. La croissance et le développement de nouveaux vaisseaux sanguins sont des processus extrêmement complexes et coordonnés qui nécessitent une cascade d’activations des récepteurs. Dans cette cascade, le VEGF représente une étape initiale et critique limitant la vitesse de l’angiogenèse physiologique. Le rôle critique du VEGF dans l’angiogenèse se traduit par le fait que la perte d’un seul allèle du VEGF peut entraîner une vascularisation défectueuse.

Il existe neuf isoformes de VEGF-A : VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 et VEGF206. L’isoforme la plus abondante dans l’œil est le VEGF165. Le VEGF165 est une glycoprotéine homodimérique de 45 kDa, sécrétée et se liant à l’héparine, dont une fraction importante est liée à la surface cellulaire. Le VEGF active les cellules endothéliales en se liant aux récepteurs cellulaires endothéliaux VEGFR-1 (Flt-1) et VEGFR-2 (KDR), qui activent à leur tour des cascades de transduction de signaux intracellulaires. On pense que le VEGFR-2 est principalement responsable de la signalisation du VEGF dans l’angiogenèse.

On a constaté que les niveaux de VEGF-A étaient élevés dans le vitré des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire (humide),d’œdème maculaire diabétique et d’occlusion veineuse rétinienne. La néovascularisation choroïdienne (NVC) dans la DMLA peut être provoquée par plusieurs événements, tels que l’accumulation de sous-produits métaboliques lipidiques, le stress oxydatif, la réduction du flux sanguin de la choriocapillaire et les altérations de la membrane de Bruch. Il a été démontré que l’hypoxie induit la transcription du gène du VEGF. En réponse à la détresse métabolique, l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et le tissu rétinien produisent divers facteurs, notamment le VEGF, qui induisent la prolifération des NVC. Il a été démontré que le VEGF est un chimio-attractant pour les précurseurs des cellules endothéliales, provoquant le NVC dans des modèles de souris. Le VEGF empêche également l’apoptose des cellules endothéliales. De plus, le VEGF favorise la production de métalloprotéinase par les cellules endothéliales, entraînant une dégradation des tissus qui facilite l’invasion par de nouveaux vaisseaux. Le VEGF est un puissant agoniste de la perméabilité vasculaire, qui provoque une fuite vasculaire et un œdème maculaire. Le facteur de croissance placentaire (PIGF) peut agir en synergie avec le VEGF, contribuant à l’inflammation vasculaire et à l’infiltration de leucocytes. On pense que le VEGF provoque une augmentation de la perméabilité vasculaire par la formation de fenestrations dans l’endothélium microvasculaire. En outre, il a été démontré que le VEGF régulait à la hausse l’adhésion des leucocytes à l’ICAM-1 chez la souris, favorisant ainsi la perméabilité vasculaire et la non-perfusion capillaire. Sur cette base, l’inhibition de l’activité du VEGF est centrale pour le traitement de l’œdème maculaire et la prévention de la non-perfusion capillaire progressive, notamment dans la rétinopathie diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne.

Mécanisme d’action

L’aflibercept est une protéine de fusion de 115 kDa. Elle est constituée d’un squelette IgG fusionné aux séquences extracellulaires des récepteurs VEGF des VEGFR1 et VEGFR2 humains. En tant que récepteur leurre soluble, il se lie au VEGF-A avec une plus grande affinité que ses récepteurs naturels. Dans un modèle expérimental, la constante de dissociation à l’équiibrium (Kd, inversement proportionnelle à l’affinité de liaison) de l’aflibercept pour le VEGF-A165 était de 0,49 pM, contre 9,33 pM et 88,8 pM pour les VEGFR1 et VEGFR2 natifs expérimentaux, respectivement. La forte affinité de l’aflibercept pour le VEGF empêche la liaison et l’activation ultérieures des récepteurs natifs du VEGF. La réduction de l’activité du VEGF entraîne une diminution de l’angiogenèse et de la perméabilité vasculaire. L’inhibition du PIGF et du VEGF-B peut également contribuer au traitement des conditions angiogéniques. Le PIGF a été associé à l’angiogenèse et peut être élevé dans de nombreuses pathologies, comme la DMLA humide. La surexpression du VEGF-B a récemment été reliée à la rupture du battement sang-rétine l’angiogenèse rétinienne.Ainsi, l’inhibition du VEGF-A, du VEGF-B et du PIGF peut tous contribuer à l’efficacité de l’aflibercept.

L’aflibercept a une action de liaison unique et se lie aux deux côtés du dimère du VEGF, formant un complexe inerte 1:1, également appelé piège à VEGF. De plus, l’aflibercept est le seul médicament de sa catégorie à se lier au PIGF-2.

Indications d’utilisation

Ophtalmologie

L’aflibercept en injection intravitréenne (EYLEA® ; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) a été approuvé par la FDA en 2011 pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire (humide) à la suite de deux essais cliniques de grande envergure. Depuis, il a également été approuvé pour l’œdème maculaire suite à une occlusion de la veine rétinienne (RVO), l’œdème maculaire diabétique (DME) et, plus récemment, pour la rétinopathie diabétique (RD) chez les patients atteints de DME.

Oncologie

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, développé en collaboration avec Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) en association avec 5-flourourouracil, leucovorin, irinotecan-(FOLFIRI), est indiqué chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) résistant ou ayant progressé après un régime contenant de l’oxaliplatine. Ziv-aflibercept contient la même protéine (médicament actif) que l’aflibercept, mais est spécifiquement formulé pour être injecté en perfusion intraveineuse. Le ziv-aflibercept n’est pas destiné à un usage ophtalmique, car l’osmolarité de la préparation de ziv-aflibercept est significativement plus élevée que celle de l’aflibercept injectable en intravitréen. Cependant, le ziv-aflibercept intravitréen a été utilisé avec succès pour de multiples conditions oculaires avec un profil de sécurité acceptable.

Aflibercept injectable intravitréen : Dosage, administration et préparation

La dose approuvée d’aflibercept intravitréen injectable (IAI) est de 2,0mg dans 0,05ml. Le schéma posologique recommandé et la fréquence varient en fonction de l’indication de la maladie :

• Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire (humide) – La dose recommandée pour l’aflibercept est de 2 mg (0,05 ml ou 50 microlitres) administrée par injection intravitréenne toutes les 4 semaines (mensuellement) pendant les 12 premières semaines (3 mois), suivie de 2 mg (0,05 ml) par injection intravitréenne une fois toutes les 8 semaines (2 mois).
• Œdème maculaire après une occlusion de la veine rétinienne (OVR) – La dose recommandée pour l’aflibercept est de 2 mg (0,05 ml ou 50 microlitres) administrée par injection intravitréenne une fois toutes les 4 semaines (mensuellement)
• Œdème maculaire diabétique (OMD) et rétinopathie diabétique (RD) chez les patients atteints d’OMD- La dose recommandée pour l’aflibercept est de 2 mg (0.05 mL ou 50 microlitres) administrés par injection intravitréenne toutes les 4 semaines (mensuellement) pour les 5 premières injections, suivis de 2 mg (0,05 mL) par injection intravitréenne une fois toutes les 8 semaines (2 mois).

L’aflibercept est généralement administré par injections intravitréennes transconjonctivales dans le segment postérieur via la pars plana.

L’aflibercept est fourni sous la forme d’un flacon en verre stérile de 3 ml à usage unique. Il est conçu pour délivrer 0,05 ml de 40 mg/ml. Il doit être réfrigéré à 2-8 degrés C. Il ne doit pas être congelé ou utilisé au-delà de la date figurant sur l’étiquette de la boîte et du récipient.

Examen des données d’essais pivots en ophtalmologie

Dégénérescence maculaire liée à l’âge (néovasculaire avec CNV) – VIEW 1 et VIEW 2 étaient deux études de phase 3 prospectives, multicentriques, à double insu, randomisées, à groupes parallèles et à contrôle actif qui ont évalué l’efficacité et la sécurité de diverses doses et schémas posologiques d’IAI par rapport au ranibizumab dans un paradigme de non-infériorité dans la DMLA humide. Au total, 2 457 patients ont été randomisés dans les deux essais. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant conservé leur vision (définie comme une perte de moins de 15 lettres ETDRS) par rapport aux valeurs initiales à 52 semaines. Les patients ont été suivis pendant 96 semaines. Le tableau 1 résume les principaux résultats d’efficacité de VIEW 1 et VIEW 2.

Événements indésirables

Jusqu’à la semaine 96 des études VIEW 1 et VIEW 2, les événements indésirables oculaires les plus fréquents (>10% des patients pour la population globale de l’étude) étaient l’hémorragie conjonctivale, la douleur oculaire, l’hémorragie rétinienne et la réduction de l’acuité visuelle. Les effets indésirables non oculaires graves les plus fréquents (>1% des patients pour l’ensemble de la population de l’étude) étaient les chutes, la pneumonie, l’infarctus du myocarde et la fibrillation auriculaire. L’incidence des événements thromboemboliques artériels (ETA) tels que définis par les critères de l’Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) était de 3,2 % pour les patients recevant le ranibizumab et de 3,3 % pour les patients recevant l’IAI. Dans l’ensemble, les événements indésirables ont été peu fréquents et sont survenus à des taux similaires dans tous les groupes de traitement.

Oedème maculaire diabétique (OMD) – VIVID et VISTA étaient deux études de phase 3 prospectives, multicentriques, à double insu, randomisées et contrôlées par laser qui ont évalué l’efficacité et la sécurité de l’IAI par rapport au laser chez les patients atteints d’OMD. Au total, 872 patients ont été randomisés dans les deux essais. Le critère d’évaluation principal de VIVID et VISTA était le changement moyen par rapport à la ligne de base de la BCVA à la semaine 52, mesuré par le score en lettres ETDRS. Les patients ont été suivis pendant un total de 148 semaines. Le tableau 2 résume les principaux résultats d’efficacité des deux études.

Evénements indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez > 10% des patients recevant l’IAI jusqu’à la semaine 100, étaient l’hémorragie conjonctivale, la cataracte et la douleur oculaire. L’incidence des EIG non oculaires était légèrement plus élevée pour certains événements dans le groupe IAI combiné (par exemple, anémie et accident vasculaire cérébral), et pour d’autres dans le groupe laser (par exemple, infarctus aigu du myocarde et insuffisance cardiaque aiguë), sans tendance générale apparente. Les événements thromboemboliques artériels, tels que définis par les critères APTC, sont survenus à des taux similaires dans les groupes de traitement par IAI et dans le groupe de contrôle par laser.

Rétinopathie diabétique (RD) chez les patients atteints de DME – Dans les essais VIVID et VISTA, le score de gravité de la rétinopathie diabétique (DRSS) des patients a été évalué au début de l’étude et environ tous les 6 mois par la suite pendant toute la durée de l’étude. La proportion de patients ayant connu une amélioration de > 2 échelons du DRSS à 100 semaines a été incluse comme critère d’évaluation secondaire des études. Dans l’étude VIVID, 29,3 % des patients ont amélioré d’au moins 2 échelons l’ETDRS-DRSS par rapport au début de l’étude avec l’administration de 2 mg d’IAI toutes les 4 semaines et 32,6 % avec l’administration de 2 mg toutes les 8 semaines, contre 8,2 % dans le groupe témoin avec laser. Dans l’étude VISTA, 37,1% des patients ont amélioré au moins 2 échelons sur l’ETDRS-DRSS par rapport à la ligne de base avec l’administration aux 4 semaines et 37,1% avec l’administration aux 8 semaines, contre 15,6% dans le groupe témoin laser.

Odème maculaire dû à une occlusion de la veine rétinienne (RVO)

Odème maculaire dû à une RVO centrale (CRVO) – COPERNICUS et GALILEO étaient deux études de phase 3 prospectives, multicentriques, à double insu, randomisées et contrôlées contre l’apparence, qui ont évalué l’efficacité et la sécurité de l’IAI mensuelle (2mg toutes les 4 semaines) par rapport à l’apparence chez les patients atteints de CRVO. Au total, 361 patients ont été randomisés dans les deux essais. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de BCVA à la semaine 24. Le tableau 3 résume les principaux résultats d’efficacité des deux essais.

Evénements indésirables

Jusqu’à la semaine 52 dans COPERNICUS, les événements indésirables oculaires les plus fréquents dans le bras IAI étaient une hémorragie conjonctivale, une douleur oculaire et une maculopathie. L’événement indésirable oculaire le plus fréquent dans le bras sham/IAI jusqu’à la semaine 52 était une augmentation de la pression intraoculaire. Jusqu’à la semaine 24 dans GALILEO, les événements indésirables oculaires les plus fréquents rapportés pour les yeux traités par l’IAI étaient la douleur oculaire, l’augmentation de la PIO et l’hémorragie conjonctivale. De la semaine 24 à la semaine 52 dans GALILEO, l’aggravation de l’œdème maculaire, l’augmentation de la PIO et la baisse de l’acuité visuelle étaient les effets indésirables oculaires les plus fréquents. A la semaine 52 dans COPERNICUS, l’hypertension et l’infection des voies respiratoires supérieures étaient les événements indésirables non oculaires les plus fréquents dans les deux bras de l’étude, tandis que dans GALILEO, la nasopharyngite était l’événement indésirable non oculaire le plus fréquent à la semaine 52 dans les deux bras de l’étude. Les événements artério-thromboemboliques définis par l’APTC étaient rares et sont survenus avec des fréquences similaires dans les bras IAI et sham jusqu’à la semaine 52 dans COPERNICUS et GALILEO.

Odème maculaire dû à une RVO de branche (BRVO) – VIBRANT était une étude de phase 3 prospective, multicentrique, à double insu, randomisée et contrôlée par laser qui a évalué l’efficacité et la sécurité de l’IAI mensuelle (2 mg toutes les 4 semaines) par rapport au laser chez les patients atteints de BRVO. Au total, 183 patients ont été randomisés. Le critère d’évaluation principal de l’étude VIBRANT était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres ETDRS de la BCVA à la semaine 24. Le tableau 4 résume les principaux résultats d’efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 de l’essai VIBRANT.

Evénements indésirables

Pendant la semaine 52, l’événement indésirable oculaire le plus fréquent dans les groupes de traitement par IAI et laser était une hémorragie conjonctivale. Le taux d’EIG non oculaires était plus élevé dans le groupe IAI que dans le groupe de contrôle par laser. La pneumonie, l’anémie et la déshydratation ont été les seuls événements indésirables graves survenus chez deux patients ou plus dans l’un ou l’autre des groupes de l’étude. Dans le groupe témoin laser, 2 événements artério-thromboemboliques (ATE) définis par l’APTC sont survenus, et aucun ATE n’est survenu dans le groupe IAI.

Avertissements, sécurité et précautions d’emploi en ophtalmologie

Trois avertissements et précautions majeurs ont été notés : 1) Des endophtalmies et des décollements de rétine ont été rapportés, en de rares occasions, après une injection intravitréenne, y compris après une injection intravitréenne d’aflibercept 2) Des élévations aiguës de la pression intraoculaire ont été rapportées dans les 60 minutes suivant l’injection intravitréenne, y compris avec l’injection intravitréenne d’aflibercept 3) Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés, en de rares occasions, après l’administration intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF, y compris avec l’injection intravitréenne d’aflibercept. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>5%) comprennent une hémorragie conjonctivale, une douleur oculaire, une cataracte, des flotteurs vitréens, une augmentation de la pression intraoculaire et un décollement du vitré.

Une endophtalmie bactérienne a été rapportée après l’utilisation de tous les médicaments anti-VEGF intravitréens. De grandes revues rétrospectives montrent que le taux d’infection avec les médicaments anti-VEGF intravitréens se situe entre 0,022% et 0,16%.

Considérations et comparaisons

L’aflibercept, le bevacizumab et le ranibizumab intravitréens sont tous couramment utilisés pour traiter une variété de maladies rétiniennes. Certains domaines clés de comparaison sont énumérés ici.

Comme indiqué précédemment, l’aflibercept est un récepteur leurre soluble de 115 kDa qui se lie au VEGF-A et au PIGF avec une plus grande affinité que leurs récepteurs naturels, inhibant la liaison et l’activation ultérieures des récepteurs du VEGF. Le bévacizumab et le ranibizumab, quant à eux, sont un anticorps monoclonal et un fragment d’anticorps, respectivement, qui se lient au VEGF soluble et inhibent sa liaison aux récepteurs à la surface des cellules endothéliales.

L’aflibercept a une action de liaison unique par rapport au bévacizumab et au ranibizumab. Il se lie aux deux côtés du dimère du VEGF, formant un complexe inerte 1:1. Le ranibizumab se lie également à une seule molécule de VEGF, mais d’un seul côté. Le bévacizumab, quant à lui, peut se lier à plusieurs molécules de VEGF. L’aflibercept est unique dans sa capacité à se lier à plusieurs isoformes du VEGF-A. Une comparaison in vitro de ces trois inhibiteurs du VEGF a montré que l’aflibercept avait la plus grande affinité, de façon significative (94 fois), pour le VEGF-A165. De plus, l’aflibercept était le seul médicament à se lier au PIGF-2.

La demi-vie estimée basée sur la modélisation mathématique a montré que l’aflibercept avait une demi-vie intravitréenne de 7,13 jours par rapport à la demi-vie intravitréenne du ranibizumab de 4,75 jours et du bevacizumab de 8,25 jours.

L’incidence des effets indésirables systémiques graves est rare avec les 3 médicaments.Plus précisément, l’incidence des événements artériothrombotiques et des décès s’est avérée similaire pour les 3 médicaments.

L’aflibercept a été approuvé pour un usage oculaire en 2011. Le ranibizumab a été approuvé en juin 2006. L’utilisation hors AMM de la formulation intraveineuse du bevacizumab a été composée pour la voie intravitréenne dans le traitement des troubles oculaires vers la mi-2005.

Protocole T : Étude d’efficacité comparative de l’aflibercept intravitréen, du bevacizumab ou du ranibizumab pour l’OMD

Le protocole T du réseau de recherche clinique sur la rétinopathie diabétique (DRCR) est un essai clinique multicentrique randomisé sur deux ans, multicentrique sur 89 sites aux États-Unis évaluant la sécurité et l’efficacité de l’aflibercept, du bevacizumab et du ranibizumab intravitréens chez les patients atteints d’OMD à atteinte centrale ayant une acuité visuelle (AV) de 20/32 à 20/320. Cette étude indépendante, soutenue par les National Institutes of Health (NIH), a été le premier essai clinique randomisé comparant ces trois médicaments anti-VEGF, toutes indications confondues. L’étude a recruté 660 patients. Le critère d’évaluation principal était le changement moyen de l’acuité visuelle par rapport à la ligne de base à un an.

Les résultats ont montré que les trois médicaments étaient sûrs et efficaces. À l’année 1 pour le critère d’évaluation principal, l’aflibercept intravitréen a démontré une amélioration significativement plus importante de l’acuité visuelle par rapport au bévacizumab et au ranibizumab, en particulier chez les patients présentant une acuité visuelle plus faible. Dans cette étude, des sous-groupes basés sur l’acuité visuelle ont été délimités de manière prospective : 20/40 ou mieux et 20/50 ou moins (sous-groupes prédéfinis). Dans le groupe présentant une acuité visuelle de 20/40 ou mieux, aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée entre les trois médicaments. Dans le groupe présentant une vision de 20/50 ou moins, l’aflibercept intravitréen a montré des résultats d’acuité visuelle statistiquement supérieurs, avec des injections mensuelles. Moins d’injections (une injection de moins sur un an) et de traitements de photocoagulation au laser ont été rapportés dans le groupe aflibercept intravitréen. Les effets indésirables oculaires et systémiques ont été rapportés à des fréquences similaires pour les 3 groupes (pas de différences statistiquement significatives dans les mesures clés de sécurité).

Comparaison des coûts

Une dose unique d’aflibercept intravitréen (~1 850 $/dose) a un coût comparable à celui du ranibizumab (~1 950 $/dose pour une dose de 0,5 mg), bien que notablement plus cher que le bevacizumab composé (~50 $/dose). Cependant, le calendrier de traitement approuvé par la FDA de l’aflibercept intravitréen dans l’OMD et la DMLA indique moins d’injections dans le temps, par rapport aux calendriers de traitement approuvés par la FDA pour le ranibizumab.

Les trois médicaments sont considérés comme sûrs et efficaces pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire (humide), de l’œdème maculaire après une occlusion de la veine rétinienne (OVR), de l’œdème maculaire diabétique (OMD) et, plus récemment, de la rétinopathie diabétique (RD) chez les patients atteints d’OMD. Ces trois médicaments sont largement utilisés aux États-Unis et dans le monde entier.

Remerciements

Auteur original : Christian Swinney B.A. et Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Ressources supplémentaires

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