Au début de l’année 1988, Walker a rejoint le casting du feuilleton de jour Santa Barbara de NBC, où elle jouait Andrea Bedford. Plus tard cette année-là, elle a commencé à apparaître à la télévision aux heures de grande écoute. Pendant la saison 1989-90, elle a joué le rôle principal dans la série policière éphémère True Blue de NBC. Elle a ensuite joué dans Matlock, L.A. Law et Tales from the Crypt. En 1991, elle a joué dans le téléfilm de NBC Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion dans le rôle de la fille sournoise du personnage de Diana Muldaur. En 1993, elle a joué aux côtés de Billy Campbell dans la comédie dramatique éphémère d’ABC, Moon Over Miami.
En 1992, Walker a joué le rôle principal féminin face à Jean-Claude Van Damme dans le film d’action de science-fiction Universal Soldier réalisé par Roland Emmerich. Plus tard cette année-là, elle a joué le rôle de la colocataire grincheuse de Sheila Kelley dans la comédie romantique Singles de Cameron Crowe. Son premier rôle en vedette est le thriller When the Bough Breaks, en 1994. En 1995, elle a tenu des rôles secondaires dans le succès de Sandra Bullock, While You Were Sleeping, et dans le flop Steal Big Steal Little d’Andy García. L’année suivante, Walker partage l’affiche avec Shaquille O’Neal dans la comédie fantastique Kazaam.
En 1996, Walker obtient le rôle principal du docteur Samantha Waters dans la série dramatique policière Profiler de NBC, rôle pour lequel elle reçoit une nomination au Saturn Award de la meilleure actrice à la télévision en 1998, et un Satellite Award de la meilleure actrice – série télévisée dramatique. En 1996, elle a figuré dans la liste des « 40 personnes les plus fascinantes de la télévision » de People. Walker a tenu le rôle principal pendant les trois premières saisons, mais a quitté la série à l’automne 1999. Elle a été remplacée par Jamie Luner en tant que nouveau profileur pendant la dernière saison de la série. Plus tard en 1999, Walker a partagé la vedette avec Steve Zahn dans le film comique Happy, Texas, et a joué le rôle principal dans le téléfilm de Lifetime, If You Believe.
En 2002, Walker est revenue pour jouer et produire la comédie pilote d’ABC intitulée My Wonderful Life, qui n’a pas été retenue. En 2005, elle a sorti un film documentaire intitulé For Norman… Wherever You Are en tant que réalisatrice et productrice, qui a été projeté dans plusieurs festivals de cinéma. Elle est revenue sur la scène new-yorkaise, apparaissant dans un certain nombre de productions Off-Broadway. De 2005 à 2010, Walker a joué de nombreux rôles d’invités à la télévision, notamment dans Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI : Crime Scene Investigation, Southland, et Law & Order : Special Victims Unit.
En 2007, Walker a joué dans la série dramatique de HBO sur les relations sexuelles, Tell Me You Love Me. La série a été annulée après une seule saison. En 2009, elle a joué dans les films Toe to Toe et Wonderful World aux côtés de Matthew Broderick. De 2008 à 2010, Walker a eu le rôle récurrent de l’agent de l’ATF June Stahl, un antagoniste majeur dans la série dramatique policière Sons of Anarchy de FX.
En 2011, Walker a joué le rôle principal dans la série dramatique policière de Lifetime The Protector, qui tourne autour d’une mère célibataire qui lutte pour équilibrer sa vie familiale et professionnelle en tant qu’inspecteur des homicides de la LAPD. La série a été annulée après une saison. En 2014, elle a joué le rôle de la mère du personnage principal de Chyler Leigh dans la série policière éphémère de NBC, Taxi Brooklyn. Elle a fait ses débuts dans la réalisation et l’écriture de longs métrages avec Sex, Death and Bowling, avec Selma Blair. En 2015, elle a obtenu des rôles récurrents dans le drame policier Longmire de Netflix, et dans le thriller Colony de USA Network.