Anémie aplastique

Ce que tout médecin doit savoir :

Contexte

L’anémie aplastique (AA) peut être héritée ou acquise. Les formes héréditaires se manifestent généralement au cours de la première décennie de vie, mais dans de rares cas, elles peuvent se manifester à l’âge adulte. Ces deux formes doivent être distinguées très tôt dans le parcours du patient.

L’anémie aplastique acquise, sujet de ce chapitre, est un trouble de l’insuffisance médullaire potentiellement mortel qui se caractérise par une pancytopénie et une moelle osseuse hypocellulaire. La plupart des cas sont dus à une attaque immunologique à médiation auto-immune contre les cellules souches/progénitrices de la moelle osseuse. L’anémie aplastique est plus fréquente chez les enfants et les jeunes adultes, mais elle peut survenir dans n’importe quelle tranche d’âge. Bien que tous les patients présentent des cytopénies et une moelle osseuse hypocellulaire, c’est le degré de pancytopénie qui influence le plus la survie.

L’anémie aplastique est caractérisée comme non sévère (nSAA), sévère (SAA) ou très sévère (vSAA) selon la profondeur de la pancytopénie. La SAA et la vSAA ont un taux de mortalité élevé si elles ne sont pas traitées de manière appropriée. Le SAA ne met généralement pas en danger la vie du patient et peut ne pas nécessiter de traitement.

Moelle osseuse hypocellulaire (moins de 25% de cellularité) et au moins deux des trois numérations sanguines suivantes :

– Numération absolue des neutrophiles inférieure à 0.5 x 109/L

– Nombre absolu de réticulocytes inférieur à 60 k/mm3

– Nombre de plaquettes inférieur à 20 x 109/L

VSAA

Similaire à SAA sauf que le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 0,2 x 109/L.

NSAA

Cytopénies hypocellulaires de la moelle osseuse et du sang périphérique qui ne répondent pas aux critères du SAA.

Etiologie et traitement

L’anémie aplastique acquise peut parfois être rattachée à un précipitant clair tel qu’une hépatite (presque toujours une hépatite séronégative), des médicaments, des toxines (benzène) ou une grossesse, mais la très grande majorité des cas sont idiopathiques.

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) à partir d’un donneur apparié de la fratrie reste le traitement de choix pour les enfants et les jeunes adultes (âge inférieur à 30 ans) atteints de SAA ou de vSAA. On pense que la source de cellules souches dans la moelle osseuse est la meilleure dans l’anémie aplastique. Le traitement immunosuppresseur (généralement la globuline antithymocytaire et la ciclosporine) est le traitement de choix pour les personnes plus âgées (généralement plus de 40 ans) et pour celles qui n’ont pas de donneur apparenté apparié.

Les greffes de donneurs alternatifs (donneurs non apparentés et non appariés) sont généralement réservées aux patients SAA et vSAA qui n’ont pas répondu à un premier traitement immunosuppresseur.

Etes-vous sûr que votre patient souffre d’anémie aplastique ? Que devez-vous vous attendre à trouver ?

Le différentiel de la pancytopénie est large ; cependant le différentiel de la pancytopénie avec une moelle hypocellulaire est plus restreint (voir ci-dessous). Il est important de reconnaître que la cellularité de la moelle osseuse diminue normalement avec l’âge. Une estimation approximative de ce qui constitue une cellularité normale peut être calculée en soustrayant l’âge du patient de 100. Ainsi, un patient de 25 ans devrait avoir une moelle osseuse cellulaire à 75%, alors qu’un patient de 60 ans devrait avoir une moelle osseuse cellulaire à 40%. Par conséquent, poser le diagnostic d’anémie aplastique acquise chez une personne de 80 ans peut être un défi.

L’adéquation de l’échantillon de biopsie peut également confondre le diagnostic. L’os sous-cortical est généralement moins cellulaire ; il est donc impératif d’avoir une biopsie carottée d’au moins 1 à 2 cm pour établir le diagnostic d’anémie aplastique.

L’anémie aplastique peut se présenter avec les signes et les symptômes suivants :

Fatigue
Dyspnée à l’effort
Facilité à faire des bleus et à saigner (par exemple, épistaxis, saignement des gencives, menstruations abondantes, hémorragies sous-conjonctivales, méléna, etcetera.)
Pétéchies (le plus souvent dans la bouche ou sur la région prétibiale)
Pâleur
Maux de tête
Fièvre due à une infection

Attention aux autres affections qui peuvent mimer une anémie aplastique :

Le diagnostic différentiel de l’anémie aplastique comprend :

Syndromes myélodysplasiques (SMD)

Le SMD présente généralement une moelle osseuse hypercellulaire mais environ 15% des cas présentent une moelle osseuse hypocellulaire. Ce cas est souvent appelé MDS hypoplasique (hMDS) dans la littérature. Les SMD sont plus fréquents chez les patients âgés (âge médian ~60 ans) mais peuvent survenir à tout âge.

La leucémie lymphocytaire à gros grains (LGL)

LGL est un trouble des cellules T clonales qui peut se présenter avec une pancytopénie et peut être difficile à distinguer de l’anémie aplastique idiopathique. La moelle osseuse est souvent impliquée avec des infiltrats lymphocytaires interstitiels. Le LGL est mieux diagnostiqué par cytométrie de flux à partir du sang périphérique (par opposition à la moelle osseuse). Il y a aussi habituellement une atteinte splénique qui est distincte de l’AA. Les réarrangements du gène des cellules T peuvent également aider à poser ce diagnostic.

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (PNH)

La PNH est une maladie clonale des cellules souches hématopoïétiques qui peut se présenter avec une pancytopénie.

Syndromes héréditaires d’insuffisance de la moelle osseuse (c’est-à-dire anémie de Fanconi, dyskératose congénitale et syndrome de Shwachman-Diamond)

Ces troubles se présentent généralement dans la première décennie de la vie, mais de rares cas peuvent se présenter à l’âge adulte. Des tests spécifiques sont disponibles pour exclure ces troubles.

Quelles personnes sont les plus à risque de développer une anémie aplastique :

L’anémie aplastique acquise est extrêmement rare. L’incidence estimée est de deux à cinq par million de personnes aux États-Unis. La maladie est plus fréquente entre 15 et 30 ans, mais un second pic se produit après 60 ans. Les toxines environnementales telles que les insecticides et le benzène peuvent légèrement augmenter le risque de développer une insuffisance de la moelle osseuse, et certains médicaments (par exemple, les médicaments contre l’épilepsie) peuvent rarement entraîner une anémie aplastique. Les enfants et les jeunes adultes qui développent une hépatite non-A à -G (séronégative) ont un risque accru de développer une anémie aplastique. En fait, jusqu’à 20 % des patients qui reçoivent une greffe de foie pour une hépatite séronégative développeront une anémie aplastique, généralement 1,5 à 3 ans plus tard.

Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à poser le diagnostic et comment interpréter les résultats ?

Complète numération sanguine avec différentiel leucocytaire

Ceci révélera une pancytopénie. Typiquement, le rapport entre les neutrophiles et les lymphocytes (normalement 3 à 4:1) est inversé. La présence de globules rouges nucléés, de blastes ou de neutrophiles d’apparence dysplasique est atypique et doit faire suspecter un SMD ou une leucémie.

Comte des réticulocytes

La numération réticulocytaire absolue ou corrigée est toujours basse dans l’anémie aplastique.

Profil biochimique et lactate déshydrogénase

Une élévation marquée de la bilirubine et des transaminases doit faire suspecter un syndrome hépatite/aplasie. Une légère élévation de la lactate déshydrogénase (LDH) (une fois et demie à deux fois la limite supérieure de la normale) peut suggérer la présence d’un clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) de taille petite à modérée.

Cytométrie de flux dans le sang périphérique pour détecter les cellules manquant de protéines à ancrage glycosylphosphatidyl-inositol

Le déficit en protéines à ancrage glycosylphosphatidylinositol (GPI-AP) est une caractéristique de la PNH ; cependant, des populations petites à modérées de cellules déficientes en GPI-AP (habituellement 0,1 à 15%) peuvent être trouvées au diagnostic chez jusqu’à 70% des patients atteints d’anémie aplastique acquise. La découverte d’un clone de PNH chez les patients atteints d’anémie aplastique peut être utile pour exclure les formes congénitales de la maladie. Il est important de demander le test à la fois sur les globules rouges et les granulocytes. La cytométrie de flux PNH sur les granulocytes est beaucoup plus sensible, en particulier chez les patients qui ont reçu des transfusions sanguines.

Dépistage de l’anémie de Fanconi sur sang périphérique

Une augmentation des cassures chromosomiques en réponse à des agents clastogènes (diépoxybutane ou mitomycine C) est un diagnostic d’anémie de Fanconi. Les patients atteints d’anémie aplastique acquise ne présentent pas d’augmentation des cassures chromosomiques. Les patients atteints de vSAA n’ont parfois pas suffisamment de cellules pour réaliser ce test.

Aspiration de moelle osseuse, biopsie, coloration ferreuse et cytométrie de flux

Une biopsie de moelle osseuse hypocellulaire est nécessaire pour le diagnostic d’anémie aplastique. Cependant, la cellularité peut être inégale. Les spicules d’une aspiration peuvent être étonnamment cellulaires malgré l’hypocellularité globale de la moelle, car certains patients auront des poches résiduelles d’hématopoïèse en cours. Ainsi, une biopsie carottée de 1 à 2 cm est essentielle pour évaluer la cellularité.

Une dysérythropoïèse légère n’est pas rare dans l’anémie aplastique, en particulier dans les cas où des populations de PNH de taille petite à modérée sont présentes simultanément ; cependant, la présence d’un petit pourcentage de blastes myéloïdes ou de caractéristiques dysplasiques dans les lignées myéloïdes ou mégacaryocytaires favorise un diagnostic de SMDH. Le fer colorable est généralement augmenté ; cependant, la présence d’un nombre accru de sidéroblastes annelés suggère un diagnostic de SMD. Le pourcentage de cellules progénitrices CD34+ dans l’aspirat de moelle osseuse peut être utile pour distinguer l’anémie aplastique du SMD. Le pourcentage de cellules CD34+ est nettement diminué dans l’anémie aplastique (généralement moins de 0,2 %) et normal ou élevé (plus de 0,5 %) dans le SMD. Des évaluations répétées de la moelle osseuse peuvent être nécessaires dans des centres spécialisés pour effectuer des tests auxiliaires et établir fermement le diagnostic.

Caryotype de la moelle osseuse (cytogénétique) et hybridation in situ en fluorescence pour exclure un SMD

Des études cytogénétiques anormales dans le cadre d’une moelle osseuse hypocellulaire suggèrent un diagnostic de SMDh (de novo ou SMD évoluant à partir d’une anémie aplastique). L’anomalie cytogénétique la plus fréquente et de plus mauvais pronostic à évoluer à partir d’une anémie aplastique est la monosomie 7. Les anomalies de trisomie 8 et 13q ont un pronostic plus favorable et répondent parfois à un traitement immunosuppresseur.

Les tests de mutation somatique ont été réalisés dans le cadre de revues rétrospectives et d’essais cliniques prospectifs uniques. Ce test n’est pas actuellement la norme en matière de soins dans le SAA, mais il s’agit d’un domaine de recherche en évolution à mesure que nous apprenons à utiliser cette modalité de test. Ces panels sont plus souvent envoyés dans le cadre de SMD attendus où la mise en évidence de mutations dans un certain cadre est considérée comme un diagnostic de SMD.

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour poser ou exclure le diagnostic d’anémie aplastique ?

Les études d’imagerie ne sont pas systématiquement nécessaires pour établir un diagnostic d’anémie aplastique.

Si vous décidez que le patient a une anémie aplastique, quels traitements devez-vous initier immédiatement ?

Les patients diagnostiqués avec un SAA auront des besoins importants en soins de soutien. Les besoins d’une personne en matière de soins de soutien dépendront de la gravité des symptômes et du degré de pancytopénie. Les patients présentant des cytopénies sévères ont besoin d’un soutien urgent avec des produits sanguins, tels que des concentrés de globules rouges, pour corriger ou éviter les complications cardio-pulmonaires. L’objectif de la thérapie plaquettaire doit être de maintenir une numération plaquettaire pour prévenir les hémorragies spontanées. Les produits sanguins doivent être irradiés pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) associée à la transfusion chez les patients qui pourraient subir une transplantation. Les produits sanguins doivent également être filtrés pour réduire l’incidence des infections virales et prévenir l’allo-immunisation. Les transfusions provenant de membres de la famille doivent être évitées, afin de diminuer la sensibilisation des donneurs potentiels de moelle osseuse.

Plus de thérapies définitives?

Le choix de la thérapie définitive initiale dépendra de l’âge de votre patient. La HSCT est potentiellement curative. Ce devrait être le choix de première ligne pour les patients de moins de 30 ans atteints de SAA qui ont une greffe de moelle osseuse (BMT) d’un frère ou d’une sœur dont l’HLA est compatible. L’avantage initial de cette approche est une réduction marquée à la fois du risque de rechute et de l’évolution des troubles clonaux tardifs tels que les SMD/AML ou la PNH. Cependant, la majorité des patients n’auront pas de donneur de la fratrie compatible HLA.

Les résultats de la HSCT à partir d’un donneur non apparenté ou d’un donneur non compatible s’améliorent, mais à l’heure actuelle, la HSCT non apparentée et non compatible doit être réservée aux patients SAA qui ne répondent pas ou rechutent après un traitement immunosuppresseur. Il convient de noter qu’il existe une possibilité de récupération autologue après une HSCT pour les AA.

Le traitement immunosuppresseur (TIS) par globuline antithymocytaire et ciclosporine (ATG/CsA) (et dans certains contextes, combiné à l’eltrombopag) est le traitement de première ligne pour les patients atteints de SAA qui ont plus de 30 ans, qui n’ont pas de donneurs frères et sœurs HLA appariés ou qui ne sont pas candidats à une HSCT pour d’autres raisons. Les taux de réponse après ATG/CsA sont de 60% à 70% avec une probabilité de survie à 5 ans entre 60 et 85%. Cependant, jusqu’à 40 % des patients rechuteront après l’IST. Il y a également une incidence de maladies clonales secondaires. A 5 ans, 10 à 15% des patients développeront un SMD ou une PNH. L’anomalie chromosomique la plus fréquente survenant dans le cadre d’une anémie aplastique est la monosomie 7.

Le cyclophosphamide (CY) à forte dose est un autre traitement dont l’efficacité est bien établie pour les patients atteints d’ASA. La CY à haute dose est administrée à une dose de 50mg/kg/jour pendant 4 jours. Les taux de réponse après une forte dose de CY sont de 70% et il semble y avoir un risque légèrement inférieur de rechute et de maladies clonales secondaires, mais cela n’a pas été prouvé dans un essai contrôlé randomisé. Le CY à forte dose est moins efficace pour les patients atteints de SAA réfractaire, mais environ 25% des patients répondent encore avec des rémissions hématopoïétiques durables.

En outre, un seul nouveau médicament a été approuvé pour la SAA en rechute au cours des 30 dernières années : l’eltrombopag. Malheureusement, ce médicament a des limites. Le taux de réponse n’est que de 20% (en utilisant les critères de réponse traditionnels) et même chez les répondeurs, il reste l’association avec une rechute et une maladie clonale secondaire similaire à l’IST. Il s’agit actuellement d’une option pour les patients chez qui une HSCT n’est pas possible afin de tenter de diminuer la profondeur des cytopénies. Un essai prospectif récemment publié l’a ajouté chez les patients naïfs de traitement. L’ajout d’eltrombopag peut augmenter la réponse de ~10% mais il reste la préoccupation de l’évolution clonale.

Quels autres traitements sont utiles pour réduire les complications ?

Les infections fongiques et bactériennes sont la principale cause de décès chez les patients atteints de SAA. Il n’existe pas d’approche standardisée de l’antibiothérapie, mais des précautions neutropéniques doivent être instaurées chez les patients dont la numération absolue des neutrophiles (NAN) est inférieure à 500. La vigilance et la prescription proactive d’antibiotiques, d’antiviraux et d’antifongiques cliniquement appropriés chez ces patients sont impératives. La première fièvre doit être traitée de manière empirique avec des antibiotiques à large spectre, puis adaptée en fonction des résultats des cultures. La seconde fièvre est souvent d’origine fongique et doit à nouveau être traitée empiriquement avec des antifongiques à large spectre, y compris la couverture de l’Aspergillus.

L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques pour soutenir la numération sanguine est d’un intérêt limité chez ces patients, sauf peut-être l’administration de G-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes) pour tenter de stimuler une réponse neutrophile en présence d’une infection sévère.

L’ATG peut provoquer une maladie sérique. Pour réduire l’incidence de ce phénomène, il convient d’administrer de la méthylprednisolone 1mg/kg avec l’ATG, puis les stéroïdes continuent et sont diminués au cours des 1 à 2 mois suivants aussi rapidement que les symptômes du patient le permettent.

Que devez-vous dire au patient et à sa famille concernant le pronostic ?

Le risque de mortalité lié à l’AA est le mieux corrélé avec les numérations sanguines périphériques.

Les patients atteints de vSAA et de SAA sont les plus à risque s’ils ne sont pas traités rapidement. Le taux de mortalité chez ces patients (vSAA et SAA) peut approcher 50 % au cours de la première année sans traitement.

Le SAA met rarement la vie en danger et, dans certains cas, peut ne pas nécessiter de traitement. A titre indicatif, les patients pourraient anticiper qu’un tiers des patients atteints de NSAA s’améliorent spontanément, qu’un tiers continue avec des cytopénies dans la gamme des NSAA et qu’un tiers évolue vers le SAA avec le temps.

Les patients réfractaires au traitement peuvent développer des complications liées à la surcharge en fer transfusionnelle. La progression vers un SMD, une leucémie et une PNH peut également mettre en danger la vie d’un sous-ensemble de patients.

Scénarios possibles.

Que faire si mon patient atteint de SAA acquis ne répond pas à l’IST ? Combien de temps dois-je attendre une réponse ?

La plupart des patients qui vont répondre à l’ATG/CsA le font dans les 6 à 12 semaines après le traitement, bien que certains rares patients puissent prendre jusqu’à 4 à 6 mois pour montrer une réponse. Ainsi, si un patient ne présente pas de signes de réponse 3 à 4 mois après l’ATG/CsA, il est temps de commencer à envisager d’autres thérapies. Le temps de réponse est encore plus lent après un CY à forte dose. Le délai médian de réponse des neutrophiles est de 2 mois ; le délai médian d’indépendance des transfusions de plaquettes et de globules rouges est respectivement de 6 et 8 mois.

N’oubliez pas qu’il faut parfois jusqu’à 3 mois pour trouver un donneur de moelle alternatif par le biais du registre ; ainsi, les résultats préliminaires du typage doivent être envoyés le plus tôt possible si l’on envisage une HSCT avec donneur non apparenté apparié. Les chances de trouver un donneur dans le registre peuvent atteindre 60 % pour les Caucasiens d’origine européenne, mais sont inférieures à 10 % pour les Afro-Américains et les autres groupes minoritaires. Les donneurs alternatifs, tels que les donneurs non compatibles, sont de plus en plus fréquents et peuvent être localisés plus facilement car il s’agit souvent de membres de la famille, tels que des parents ou des frères et sœurs.

Comment ajuster la dose de ciclosporine ?

La dose de ciclosporine doit être ajustée en fonction des taux minimaux dans le sang et de la toxicité. La ciclosporine est généralement dosée toutes les 12 heures. Lors de la vérification des taux, le patient doit être informé qu’il ne doit pas prendre la dose du matin avant que le taux sanguin ne soit calculé. Les concentrations minimales visées sont de 200 à 300 ng/ml pendant au moins 6 mois, tant que le patient tolère le médicament et répond au traitement. Il n’est pas rare de constater de légères anomalies des transaminases et une augmentation du taux de créatinine chez les patients sous ciclosporine. De légers tremblements, de l’hypertension, une hyperplasie gingivale, des troubles gastro-intestinaux et de l’hirsutisme sont également des effets secondaires courants.

Quand dois-je arrêter/réduire la ciclosporine ?

S’il n’y a pas de réponse à la ciclosporine après 4 à 6 mois de niveaux thérapeutiques, le médicament doit être arrêté et d’autres options de traitement doivent être envisagées. Cependant, si le patient répond à l’IST, la ciclosporine doit être maintenue pendant au moins 6 à 12 mois. À ce stade, le médicament doit être réduit progressivement (environ 25 % tous les 1 à 2 mois). Si les numérations sanguines périphériques restent stables, le médicament peut éventuellement être arrêté. Si les numérations chutent, la posologie doit être augmentée et maintenue aux niveaux les plus bas qui maintiennent l’indépendance transfusionnelle.

Que se passe-t-il si mon patient rechute après une réponse initiale au traitement immunosuppresseur ?

Les options comprennent la transplantation de moelle osseuse pour une guérison potentielle ou un retraitement avec immunosuppression.

Le taux de réponse au retraitement avec ATG/CsA est inférieur à celui des patients naïfs de traitement – environ 30 % à 40 %. Chez les patients ayant un donneur compatible dans la fratrie qui choisissent d’essayer d’abord le traitement immunosuppresseur, la HSCT doit être fortement envisagée si le patient est en bonne santé. La transplantation d’un donneur alternatif doit également être fortement envisagée au moment de la rechute chez ceux qui n’ont pas de donneur compatible mais qui sont par ailleurs en bonne santé et aptes à la transplantation.

Pathophysiologie

L’anémie aplastique peut être héritée ou acquise. Les formes héréditaires peuvent résulter de défauts de réparation de l’ADN (anémie de Fanconi), de télomères anormalement courts (dyskératose congénitale) ou d’anomalies de la biogenèse ribosomale (syndrome de Shwachman-Diamond). Les formes acquises d’anémie aplastique sont le plus souvent le résultat d’une attaque auto-immune dirigée contre les cellules souches/progénitrices hématopoïétiques.

L’attaque immunitaire est principalement dirigée par des cellules T cytotoxiques qui ciblent les cellules souches hématopoïétiques (cellules CD34 positives) et provoquent une apoptose entraînant une défaillance hématopoïétique. On ne sait toujours pas quel antigène les cellules T ciblent. Il semble toutefois que la reconnaissance de l’antigène joue un rôle, puisque HLA-DR2 est surexprimé chez les patients atteints de SAA et que sa présence est prédictive d’une meilleure réponse à l’IST.

Quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer une anémie aplastique ?

Historique

Demander au patient quelles sont les expositions et examiner minutieusement l’historique des médicaments
Demander au patient s’il y a des antécédents familiaux de cytopénies, d’anomalies physiques ou de fibrose pulmonaire. Des antécédents familiaux d’autres dyscrasies sanguines et/ou de fibrose pulmonaire peuvent suggérer un trouble héréditaire d’insuffisance de la moelle osseuse
Demander au patient s’il a déjà fait l’objet d’une vérification de la formule sanguine afin de déterminer depuis combien de temps il a pu en être atteint avant de progresser vers le SAA

Examen physique

Recherchez des signes de pâleur dans la conjonctive et le lit des ongles
Des pétéchies peuvent être observées dans la région prétibiale ou sur le pharynx postérieur
La splénomégalie est inhabituelle
Perte de poids, lymphadénopathie, fièvres, ou autres plaintes systémiques seraient inhabituelles chez les AA
Recherchez des signes de troubles héréditaires d’insuffisance de la moelle osseuse (petite taille, anomalies de la peau et des ongles, grisonnement précoce des cheveux, doigts manquants ou anormaux, ou autres anomalies physiques.)

Quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être demandées ?

La longueur des télomères par hybridation in situ en flux/fluorescence (Flow-FISH) si une dyskératose congénitale est suspectée.

Le typage HLA.