INTRODUCTION
Les progrès réalisés dans le traitement médical et chirurgical de l’insuffisance cardiaque au cours des dernières décennies incluent l’utilisation de nouveaux médicaments, de défibrillateurs à thérapie de resynchronisation cardiaque et de dispositifs d’assistance ventriculaire ; cependant, la transplantation cardiaque reste le traitement de choix pour les cas réfractaires1.-L’enthousiasme manifesté lors de la première transplantation effectuée par Christiaan Barnard en 1967 s’est rapidement estompé en raison des complications postopératoires courantes et de la mortalité précoce élevée associée au rejet et à l’infection. L’introduction de la ciclosporine et d’autres progrès dans les années 1980 ont radicalement amélioré le pronostic de ces patients et ont conduit à une survie prolongée et à une utilisation généralisée de la technique.4 Les registres internationaux et espagnols montrent que la survie médiane des patients transplantés est actuellement un peu plus élevée, soit 10 ans, et environ 14 ans pour ceux qui survivent à la première année, qui est l’année où l’incidence des complications est la plus élevée5,6.
Dans les programmes de transplantation les plus anciens, le groupe de patients transplantés dont le suivi dépasse 20 ans devient maintenant nombreux.7 Cependant, aucune grande série à ce jour n’a décrit de transplantés dont le suivi dépasse 20 ans. Il n’existe qu’une petite cohorte8, et les caractéristiques cliniques associées à une survie prolongée ne sont donc pas bien comprises. L’état fonctionnel, la qualité de vie, les comorbidités, ainsi que l’incidence et les causes de décès au cours de cette période sont également mal connus, même s’il s’agit d’aspects importants chez les patients qui ont reçu des immunosuppresseurs pendant 20 ans. Ce sous-groupe de patients était l’objectif de notre étude.
MODES
Un examen rétrospectif a été réalisé à partir des bases de données, des antécédents médicaux et des rapports d’anatomopathologie relatifs aux patients ayant reçu une transplantation cardiaque dans notre hôpital entre septembre 1984 et mai 2012. Pour les paramètres liés au suivi de ces patients, le statut actuel du patient a été confirmé par téléphone.
Les patients de notre étude ont reçu des greffes entre septembre 1984 et mai 1992. Pour cette étude, la survie a été définie comme le temps jusqu’au décès ou à la retransplantation en raison d’une défaillance du greffon. Notre étude a exclu tous les patients ayant reçu une transplantation cardiaque et pulmonaire simultanée ainsi que les patients ayant subi une retransplantation cardiaque, dont d’autres études ont montré qu’ils présentaient une morbidité et une mortalité significativement différentes de celles d’une transplantation cardiaque de novo. Tous les patients ont été classés en 3 groupes en fonction de l’évolution clinique : les patients décédés dans l’année (groupe A), généralement pour des causes liées à la chirurgie et au rejet aigu ou à des complications infectieuses, les patients qui ont survécu à la première année mais pas à 20 ans (groupe B), et les patients qui ont survécu plus de 20 ans sans qu’une retransplantation soit nécessaire (groupe C). Ce dernier groupe a fait l’objet de notre étude, et ses caractéristiques sont décrites en détail. Une comparaison avec le groupe B a été établie pour identifier les caractéristiques associées à la survie à long terme. Le groupe de comparaison des patients du groupe A n’incluait pas les patients décédés au stade précoce post-transplantation car les facteurs associés à la mortalité précoce ont été étudiés dans de nombreuses études et ne présentent pas d’intérêt pour identifier les facteurs associés à la très longue survie des survivants de la chirurgie.3,4
Le traitement immunosuppresseur chez tous les patients a débuté par une trithérapie à base de ciclosporine, d’azathioprine et de prednisone. La plupart des patients ont reçu un traitement d’induction par muromonab (OKT3), 2 semaines initialement et 1 semaine après 1987. Les protocoles de routine pour le retrait des stéroïdes ou d’autres immunosuppresseurs n’étaient pas utilisés dans notre hôpital, bien qu’un seuil bas pour le retrait des médicaments causant des effets indésirables importants ait été maintenu après la première année.
Nous avons analysé 62 variables liées aux receveurs, aux donneurs, aux procédures et aux événements au cours du suivi, qui sont les mêmes variables que celles utilisées dans le registre espagnol6.
Analyse statistique
Dans l’analyse descriptive des variables, les paramètres ayant une distribution normale ont été décrits par l’écart-type moyen et ceux ayant une distribution non normale ont été décrits par la médiane (intervalle). Pour les comparaisons des variables quantitatives, le test t de Student a été utilisé pour les variables à distribution normale, et des tests non paramétriques dans le cas contraire. Toutes les variables qualitatives ont été comparées par le test χ2, et tous les taux de survie ont été décrits à l’aide de courbes de Kaplan-Meier.
Afin d’identifier les caractéristiques associées à la survie>20 ans, une analyse bivariée incluant les caractéristiques du receveur, du donneur et de la chirurgie a été réalisée. Toutes les variables ont été associées à la survie >20 ans avec un niveau de signification de PP
Résultats
Depuis la première transplantation cardiaque en 1984 jusqu’à mai 2012 dans notre hôpital, 761 transplantations cardiaques ont été réalisées chez 736 patients, dont 25 retransplantations et 30 transplantations cœur-poumon. Au total, 706 patients ont été inclus dans la courbe de survie des transplantations cardiaques de novo dans notre hôpital. La courbe de survie globale de notre série est présentée dans la figure 1. Les taux de survie actuarielle étaient de 75% à 1 an, 64% à 5 ans, 53% à 10 ans, 40% à 15 ans et 26% à 20 ans.
Courbe de survie actuarielle des patients transplantés cardiaques à partir de 1984.
Sur 183 transplantations réalisées avant mai 1992, 39 patients ont survécu et constituent l’objet principal de notre étude (figure 2). Les caractéristiques générales sont présentées dans le tableau 1 et sont comparées à celles du groupe témoin, qui comprenait 90 patients ayant survécu à la première année mais décédés avant d’avoir accompli 20 ans de suivi.
Diagramme de flux pour la population étudiée.
Caractéristiques des patients ayant survécu >20 ou
| Caractéristiques | des survivants à 20-.ans (n=39) | Contrôles (n=90) | P |
| Age, ans | 35.2±13,6 | 46,5±12,7 | |
| Sexe masculin | 33 (84) | 83 (92.2) | .338 |
| BMI | 22±4.1 | 24.3±4.1 | .007 |
| Méconnaissance du sexe | |||
| Correspondance | 31 (79) | 63 (70) | .289 |
| Mâle receveur-donneur femelle | 4 (10) | 20 (22.5) | .258 |
| Receveur féminin-donneur masculin | 3 (7) | 6 (6.7) | .411 |
| Inadéquation de poids>20% | 15 (38) | 18 (23.7) | .079 |
| Dysfonctionnement rénal | 7 (17) | 17 (20,7) | 1 |
| Diabète insulino-dépendant | 1 (2.5) | 4 (4,4) | 1 |
| Hypertension | 4 (10) | 13 (15,1) | .58 |
| Groupe sérologique à risque de cytomégalovirus | 2 (9.1) | 3 (5,9) | .63 |
| Tabagisme actif | 3 (7,6) | 10 (12,7) | .15 |
| Ex-fumeur depuis moins de 10 ans | 3 (7.6) | 1 (1,3) | .16 |
| Non-fumeur ou ex-fumeur >10 ans | 33 (84) | 68 (86.1) | .78 |
| Traitement inotrope | 7 (18) | 29 (32.2) | .19 |
| Diagnostic avant transplantation | |||
| Cardiopathie dilatée | 23 (59) | 24 (30) | .006 |
| Autres étiologies | 16 (41) | 66 (70) | |
| Ventilation mécanique | 1 (2,5) | 13 (14,6) | .063 |
| Assistance mécanique | 35 (11) | 82 (8) | .788 |
| Historique de la circulation extracorporelle | 4 (10) | 24 (26.7) | .06 |
| Transplantation urgente | 23 (59) | 33 (45,8) | .14 |
| Âge du donneur, années | 21,8±6,6 | 23.1±7,2 | .34 |
| IMC du donneur | 23±3 | 23,3±3 | .72 |
| Cause du décès du donneur, TBI | 35 (89) | 71 (92.2) | .73 |
| Temps médian d’ischémie, min | 160 | 195 | .025 |
| Temps médian de circulation extracorporelle, min | 101 | 119 | .206 |
BMI, indice de masse corporelle ; TBI, traumatisme cérébral.
Sauf indication contraire, les valeurs sont exprimées en nbre. (%) ou moyenne±écart-type.
Dans la comparaison des deux groupes, les variables suivantes ont montré une association statistiquement significative avec la survie >20 ans : âge plus faible et indice de masse corporelle plus faible du receveur, cardiomyopathie dilatée comme diagnostic prétransplantation, antécédents de circulation extracorporelle et temps d’ischémie plus faible pendant la chirurgie. Les variables suivantes ont montré certaines tendances mais n’ont pas atteint la signification statistique : disproportion de poids>20% (si le donneur était plus jeune que le receveur) et ventilation mécanique. Les autres variables incluses, telles que l’âge plus élevé du donneur, les antécédents de diabète sucré, le risque de cytomégalovirus (receveur négatif et donneur positif) et le nombre de rejets au cours de la première année post-transplantation n’étaient pas associées à une survie plus faible dans notre série.
Variables avec PTable 2). Plus précisément, le modèle a identifié 2 variables : l’âge du receveur
Analyse multivariée
| Variable | Prévalence. | OR (95%CI) | P |
| Age>45 ans | 66 (51) | 3.9 (1.6-9.7) | .002 |
| Cardiomyopathie idiopathique | 47 (36) | 3,3 (1,4-7,8) | .012 |
95%CI, intervalle de confiance à 95% ; OR, odds ratio.
Au cours d’un suivi moyen de 30 mois, 6 des 39 receveurs à très longue survie sont décédés, ce qui représente une survie de 84% et une mortalité annuelle moyenne de 6%. Un seul patient a été perdu de vue. La courbe de survie actuarielle à 20 ans après la transplantation est présentée dans la figure 2. Parmi les décès, 3 étaient dus à des complications infectieuses (pneumonie, choc septique dû à une péritonite secondaire à une perforation du côlon, et septicémie d’origine inconnue), 2 à des néoplasmes (cancer du poumon et de la langue), et 1 à une insuffisance cardiaque associée à une vasculopathie de l’allogreffe.
En ce qui concerne l’autonomie du patient pour effectuer ses activités quotidiennes, la plupart (82%) des 33 patients qui ont survécu au moment de l’étude étaient complètement autonomes, alors que 6% étaient partiellement dépendants et 12% complètement dépendants. Les limitations fonctionnelles ont été attribuées à des maladies ostéomusculaires dans la moitié des cas, tandis que les autres étaient dues à des causes vasculaires et neurologiques.
L’incidence des complications courantes chez les patients transplantés a été enregistrée au cours du suivi. En termes de complications infectieuses, 8 patients (20 %) ont été hospitalisés pour des infections bactériennes pendant la période de suivi, principalement respiratoires, urinaires et des tissus mous, et 10 autres (26 %) ont connu des infections virales majeures (4 dues au cytomégalovirus, 1 encéphalite herpétique causée par le virus herpès simplex 2, 3 cas de varicelle zoster, 1 infection par l’hépatite B et 2 infections par l’hépatite C, dont 1 a eu une cirrhose du foie comme complication qui a nécessité une transplantation hépatique, qui a été réussie).
Au total, 38% des survivants ont présenté une forme de malignité, principalement des tumeurs cutanées bénignes (60%), suivies de néoplasmes d’organes solides (langue, poumon et foie), et 1 seul a présenté un cancer du sang.
Après 20 ans de transplantation, la plupart (84%) des patients présentaient une maladie rénale chronique, avec un débit de filtration glomérulaire estimé moyen de 59 ml/min. Au total, 36% présentaient une insuffisance rénale de stade 2, 48% de stade 3 et 15% de stade 4. Au moment de la rédaction du présent rapport, aucun d’entre eux n’avait eu besoin d’une thérapie de remplacement rénal définitive. Les facteurs de risque cardiovasculaire étaient très prévalents : 94 % souffraient d’hypertension, 87 % d’hyperlipidémie et 15 % de diabète sucré.
Les patients ont subi une coronarographie tous les 3 ans selon notre protocole local de détection de la vasculopathie de l’allogreffe ; celle-ci était souvent accompagnée d’une échographie intravasculaire. Au total, 35 patients (89 %) présentaient un certain degré de vasculopathie de l’allogreffe, bien que la plupart (72 %) n’aient pas eu de lésions coronaires significatives. Parmi les patients ayant fait l’objet d’une étude par échographie intravasculaire, 27 % ont été classés dans la classe II de Stanford, 11 % dans la classe III de Stanford et 58 % dans la classe IV de Stanford. A ce jour, 3 de ces receveurs ont nécessité une revascularisation percutanée (qui a échoué dans 1 cas). Deux d’entre eux présentaient une dysfonction systolique du greffon, avec une fraction d’éjection du ventricule gauche de 40 %.
Neuf patients ont présenté des arythmies significatives. L’un d’entre eux a dû subir une ablation pour une tachycardie ventriculaire, et 8 (20 %) ont dû être implantés avec un stimulateur cardiaque pour une bradyarythmie symptomatique à un moment donné au cours de leur évolution clinique.
La figure 3 montre la prévalence des principales complications dans le groupe de survie à long terme.
Complications au cours du suivi 20 ans après une transplantation cardiaque.
AV, vasculopathie d’allogreffe.
En termes d’immunosuppression, un ou plusieurs composants de la trithérapie initiale avaient été retirés chez la plupart des patients, de sorte que 76% étaient traités avec 2 médicaments au moment de l’étude. L’association la plus courante était la ciclosporine et un corticostéroïde (13 patients ), suivie de la ciclosporine et de l’azathioprine (5 patients ), de la ciclosporine et du mycophénolate mofétil (3 patients ), de la ciclosporine plus l’évérolimus (2 patients ) et de l’évérolimus plus la prednisone (3 patients ). Un patient a reçu une association de tacrolimus et de mycophénolate et un autre, de l’évérolimus avec du mycophénolate.
La ciclosporine était généralement changée en raison d’un dysfonctionnement rénal, l’azathioprine en raison d’anomalies de la numération sanguine (leucocytopénie) et les corticostéroïdes en raison d’infections récurrentes ou de troubles métaboliques tels qu’un diabète sucré difficile à contrôler ou une ostéoporose. Les patients atteints d’infections rares ou de tumeurs malignes ayant des répercussions considérables sont finalement passés en monothérapie.
DISCUSSION
Les progrès mis en œuvre au cours des dernières décennies dans la prise en charge et le suivi des patients ayant subi une transplantation cardiaque ont permis d’obtenir des taux de survie prolongés.4-6 Actuellement, les taux de survie à 20 ans dans les registres nationaux et internationaux sont >20%, similaires aux 26% rapportés dans notre série.5,6 Comme dans le cas des registres internationaux, la mortalité initiale observée dans notre courbe est élevée pour les normes actuelles en raison du poids relatif des interventions réalisées au début de la série dans les années 1980 et au début des années 1990, mais diminue lorsque seuls les patients opérés récemment sont pris en compte. Ceci est influencé non seulement par la courbe d’apprentissage, mais aussi par les progrès de l’immunosuppression, de la prophylaxie des maladies infectieuses, et de la surveillance et de la gestion des différents types de rejet.
Du point de vue quantitatif, la mortalité après la première année devient plus stable et le taux de mortalité reste stable. La mortalité annuelle était de 2,5 % dans notre série, de 2,6 % dans le registre espagnol des transplantations cardiaques et de 3,5 % dans le registre de la Société internationale pour la transplantation cardiaque et pulmonaire (ISHLT).5,6 En comparaison, la mortalité de la population générale âgée de 55 à 60 ans en Espagne est d’environ 0,5 %.7 Par rapport à ces chiffres, les receveurs qui ont atteint 20 ans après la transplantation dans notre série ont montré un taux de mortalité de 6% par année de suivi ; cependant, ce chiffre doit être considéré avec prudence, en raison du faible nombre de patients et de décès pendant le suivi.
Bien que plusieurs articles sur le suivi à long terme des patients transplantés aient été publiés ces dernières années, la plupart de ces études avaient une période de suivi des 15 premières années8-13 et seulement quelques-unes ont duré jusqu’à 20 ans.14,15 Dans diverses études, notamment dans celles publiées plus récemment, les facteurs associés à une survie plus longue étaient cohérents avec ceux identifiés dans notre série. Il s’agit notamment d’un faible âge du receveur,11,13 d’un indice de masse corporelle plus faible au moment de la transplantation,11,12 d’un diagnostic non ischémique avant la transplantation,11-13 et d’un temps d’ischémie du greffon plus faible.11,12
En revanche, d’autres facteurs identifiés dans ces séries, tels qu’un faible âge du donneur,13 un groupe sérologique à risque d’infection par le cytomégalovirus,14 le tabagisme,14 et des antécédents de diabète sucré,14 qui se sont avérés être des facteurs prédictifs, n’étaient pas associés à une survie>20 ans dans notre série. Plusieurs raisons peuvent expliquer cette divergence dans notre série, notamment l’âge du donneur, qui était beaucoup plus bas dans tous les cas, conformément à la pratique de l’époque. Néanmoins, le faible pourcentage de patients ayant un tabagisme reconnu, un diabète sucré et un groupe sérologique à risque d’infection à cytomégalovirus dans notre série a empêché une évaluation appropriée de leur influence dans notre étude.
Une analyse des causes tardives de décès après une transplantation cardiaque montre que la vasculopathie et les néoplasmes de l’allogreffe prédominent après la première année. Chez les patients qui survivent à la première décennie, lorsque la vasculopathie de l’allogreffe est plus fréquente, le cancer semble être la principale cause de décès. De grandes séries avec un suivi de 15 ans rapportent que les tumeurs malignes sont la principale cause de décès (35,8%), suivies par la vasculopathie de l’allogreffe (24,7%) et les infections causées par des micro-organismes autres que le cytomégalovirus (8,6%). Chez nos patients, il y a eu peu de décès. Cependant, les mêmes causes de décès, avec des prévalences légèrement différentes, ont été observées après 20 ans de la transplantation ; la prédominance des infections a été observée, suivie par les néoplasmes et la vasculopathie de l’allogreffe dans un cas.14
L’évolution de ces patients est caractérisée par les complications habituelles associées à la transplantation et à l’immunosuppression chronique, telles que les infections bactériennes et virales récurrentes, la maladie rénale chronique, l’hypertension, le diabète sucré, l’hyperlipidémie et les néoplasmes. Dans notre série, la plupart des patients (84%) présentaient un certain degré de dysfonctionnement rénal après 20 ans de transplantation, un chiffre qui semble correspondre au taux de maladie rénale (65%) rapporté par le registre ISHLT après 10 ans de suivi ; il est très probable qu’en prolongeant le suivi de ces patients jusqu’à 20 ans, on obtiendrait des chiffres très cohérents avec les nôtres. Dans le registre de l’ISHLT, 4 % des patients recevaient un traitement de substitution rénale 10 ans après la transplantation. Aucun de nos 39 patients ne fait partie du programme de dialyse, bien que 15 % présentaient une clairance de la créatinine
mL/min, ce qui signifie qu’avec le temps, certains pourraient avoir besoin d’un traitement de substitution. Comme dans l’expérience internationale, dans la cohorte de patients transplantés avant 1992 de notre hôpital qui sont décédés dans les 20 ans, 4 % ont eu besoin d’une hémodialyse avant de mourir.
En ce qui concerne la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire, nous n’avons pas de données au-delà de 5 ans dans le registre ISHLT pour comparaison. Cependant, les chiffres de ce registre semblent cohérents avec les nôtres, car la plupart des patients présentent déjà une hypertension et une hyperlipidémie à 5 ans, comme les patients de notre série.
Parmi les complications ostéomusculaires, l’ostéoporose est la plus fréquente et est associée à une limitation fonctionnelle importante dans de nombreux cas. Cette fréquence est probablement due à une exposition prolongée aux corticostéroïdes, et a été la cause de l’arrêt des corticostéroïdes dans de nombreux cas.
Malgré toutes ces complications, la qualité de vie des patients de notre série semble très acceptable, puisque 82% des sujets étaient indépendants pour les activités de la vie quotidienne. Dans les registres internationaux, ce paramètre a été évalué de façon similaire, mais les données ne sont présentées que pour les 5 premières années de suivi, avec des chiffres d’autonomie complète de l’ordre de 90%. C’est la première fois que ce paramètre a été évalué après plus de deux décennies d’immunosuppression.
Dans les séries qui ont évalué l’évolution précoce de la transplantation, le rejet aigu a été décrit comme une cause majeure de mortalité. Au fil des années, cependant, il devient moins fréquent et même si la plupart des patients à 20 ans reçoivent une immunosuppression nettement plus faible, dans notre série, il n’y a pratiquement pas eu d’événements pouvant être liés à un rejet cellulaire aigu. Nous ne pouvons pas exclure que ce sous-groupe privilégié de receveurs puisse avoir un certain degré de tolérance immunologique de leurs greffons respectifs. Par conséquent, dans notre cas, nous avons préféré diminuer considérablement la charge immunosuppressive.
Limites
Cette étude présente plusieurs limites. Premièrement, il s’agit d’une étude rétrospective menée dans un seul centre, et nous ne pouvons donc pas exclure la présence de facteurs locaux qui auraient pu affecter les résultats et/ou le suivi. Le nombre relativement faible de patients dans le groupe des survivants après 20 ans post-transplantation, bien qu’évidemment justifiable, signifie que les conclusions de l’analyse statistique doivent être considérées avec prudence.
Deuxièmement, les données sur la qualité de vie ont été évaluées et collectées par le cardiologue qui a effectué le suivi à la clinique externe, plutôt que par un outil standardisé tel qu’un questionnaire validé.
CONCLUSIONS
Un quart de tous les patients ayant subi une transplantation cardiaque depuis le début de notre expérience ont atteint une survie >20 ans avec le même greffon. Les prédicteurs de ce résultat favorable comprenaient l’âge du receveur
De nouvelles études visant à identifier les caractéristiques du receveur et du donneur qui prédisent la survie à très long terme dans de grandes séries pourraient contribuer à une meilleure allocation des quelques donneurs actuellement disponibles.
CONFLITS D’INTÉRÊTS
Aucun n’a été déclaré.