La protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) est une voie de signalisation clé dans un certain nombre de cancers. Des mutations dans divers composants de la voie MAPK – spécifiquement BRAF – ont été décrites dans le mélanome (50-60%), le cancer colorectal (10%), la thyroïde (30-50%) et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) (3%), ainsi que dans la leucémie à cellules ciliées (100%). BRAF code pour une sérine-thréonine kinase provoquant une activation en aval de la signalisation MAPK par la phosphorylation de MEK 1 et 2 et la phosphorylation ultérieure de ERK 1 et 2.
Les mutations de BRAF ont été initialement décrites en 2002, V600E étant la mutation la plus fréquente. Les mutations activatrices de BRAF entraînent une activation constitutive de BRAF et donc de la cascade de signalisation RAF-MEK-ERK, favorisant la prolifération et la survie des cellules tout en inhibant l’apoptose, et favorisant ainsi la croissance du cancer.
L’identification des mutations de BRAF dans divers types de tumeurs, ainsi que l’élucidation de leur rôle de mutations pilotes, ont conduit au développement de divers inhibiteurs ATP-compétitifs de RAF. Le Vemurafenib et le Dabrafenib sont les deux agents les plus évalués de cette classe.
En plus du BRAF, des agents ciblant le MEK ont également été évalués pour l’inhibition de la voie MAPK et ont montré une activité, en particulier dans le mélanome. Sur la base du raisonnement scientifique et de l’efficacité démontrée dans les études cliniques, certains de ces agents sont approuvés pour le mélanome. Un certain nombre d’études sont en cours pour évaluer également leur rôle dans d’autres cancers – en particulier le cancer du poumon, de la thyroïde et le cancer colorectal, chacun d’entre eux étant discuté plus en détail ci-dessous.
Inhibiteurs de BRAF et MEK dans le mélanome
Une activité constitutive élevée de la voie MAPK a été montrée dans une majorité de mélanomes. A ce jour, il a été démontré que BRAF et MEK sont des composants cliniquement pertinents de cette voie avec une efficacité prouvée des agents ciblés sur BRAF et MEK.
Inhibiteurs de BRAF dans le cancer du poumon
Des mutations de BRAF ont été rapportées dans 3% des cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC), uniquement dans le sous-type adénocarcinome du NSCLC. Bien que peu fréquentes, les mutations BRAF représentent une cible potentielle valable, car de nombreux inhibiteurs de la kinase RAF sont disponibles. La mutation BRAF V600E est signalée dans 2 % des CBNPC.
Inhibiteurs de BRAF et MEK dans le cancer colorectal
La mutation BRAF a été signalée dans environ 10 à 15 % des cancers colorectaux. Les données soutiennent également la présence de mutations BRAF comme un facteur de mauvais pronostic, ainsi qu’un biomarqueur potentiel d’absence de réponse au traitement dirigé contre l’EGFR dans le cancer colorectal de type sauvage KRAS. Comme le mélanome, BRAF V600E est la mutation la plus fréquemment observée dans la famille RAF des sérine-thréonine kinases dans le cancer colorectal, mais, contrairement au mélanome, la réponse aux inhibiteurs de BRAF dans ce cancer a été limitée.