Peu avant son départ pour Paris, Peters a été arrêté pour avoir entravé les lignes de police après une manifestation contre la guerre du Vietnam, mais a été innocenté. Il a dit plus tard de cette expérience : « Cela m’a mis plus en colère qu’autre chose, parce que ce que j’ai vécu, c’est à quel point vous pouviez être impuissant en tant que citoyen américain. »
En 1971, le frère aîné de Peters lui permet de travailler comme costumier pour une production de la comédie musicale Hair à Paris, dans laquelle Peters jouera plus tard. Pendant son séjour, Peters a reçu une lettre du FBI qui l’accusait de s’être soustrait à l’armée. Lorsqu’il s’est rendu dans le New Jersey pour contester cette accusation, il a déclaré : « Si l’ennemi vient en Amérique, je serai là, mais je ne connais pas les Vietnamiens. Si vous me mettez dans l’armée, je n’y vais pas. »
En 1973, Peters s’installe à Londres et change son nom en Clarke Peters, car Equity avait déjà quelques membres homonymes. Pendant son séjour à Londres, il forme un groupe de soul, The Majestics, et travaille comme choriste sur des succès tels que « Love and Affection » de Joan Armatrading, « Boogie Nights » de Heatwave, et quelques chansons de David Essex. Cependant, la musique n’était pas l’ambition principale de Peters, qui préférait travailler au théâtre.
Ses premiers rôles dans des comédies musicales du West End, qu’il obtient avec l’aide de son ami Ned Sherrin, sont I Gotta Shoe (1976) et Bubbling Brown Sugar (1977). Parmi ses autres rôles dans le West End, citons Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago et Chess. Peters a joué la vedette dans le western spatial Outland de Sean Connery (1981) dans le rôle du perfide sergent Ballard, et il a joué un rôle presque sans paroles comme Anderson, un proxénète vicieux dans Mona Lisa de Neil Jordan (1986).
Après avoir écrit plusieurs revues avec Sherrin, Peters a écrit en 1990 la revue Five Guys Named Moe, qui a reçu une nomination aux Tony Awards pour le meilleur livre d’une comédie musicale. Il enchaîne avec Unforgettable, une comédie musicale sur Nat King Cole, qui reçoit des critiques cinglantes. Il a également joué dans la production britannique 2010 de Five Guys Named Moe.
En tant qu’acteur de théâtre, Peters s’est également produit à Broadway. Sa performance dans The Iceman Cometh (1999) lui a valu le Theatre World Award, et il a interprété l’avocat véreux Billy Flynn dans la reprise de Chicago en 2000 et 2003. Au théâtre régional, il a joué dans Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones et The Amen Corner. En septembre 2011, Peters est apparu sur scène dans une production du Crucible Theatre de Sheffield de l’Othello de Shakespeare, jouant le rôle-titre face à son co-star Wire Dominic West, qui jouait Iago. Lors du festival Shakespeare in the Park de New York en 2014, il a joué Gloucester dans Le Roi Lear.
Peters est familier aux téléspectateurs dans le rôle du détective Lester Freamon dans la série The Wire de HBO. Peters a également joué dans la mini-série HBO The Corner, dans le rôle d’un toxicomane nommé Fat Curt, ainsi que dans la série FX Damages, dans le rôle de Dave Pell. The Wire et The Corner ont tous deux été créés par l’écrivain et ancien journaliste du Baltimore Sun, David Simon. Peters joue également dans la série Treme de HBO de Simon, dans le rôle du chef indien de Mardi Gras, Albert Lambreaux. Peters est apparu dans deux épisodes de la série télévisée américaine de voyage dans le temps/détective Life On Mars (2008) dans le rôle du capitaine de la police de New York Fletcher Bellow.
Il est également apparu dans la série britannique Holby City, dans le rôle de Derek Newman, le père de l’infirmière Donna Jackson. Il a fait une voix dans l’épisode animé Dreamland de Doctor Who, et dans l’épisode In Plain Sight « Duplicate Bridge », dans le rôle d’un homme sous protection des témoins nommé Norman Baker/Norman Danzer. En 2010, Peters a lu Rita Hayworth et Shawshank Redemption pour BBC 7. Cette année-là, il a également fait une apparition en tant que professeur Mark Ramsay dans l’épisode pilote de la série télévisée de USA Network, Covert Affairs. Depuis 2012, Clarke Peters a un rôle récurrent en tant qu’Alonzo D. Quinn dans la série télévisée Person of Interest de CBS.
Les crédits de Peters au cinéma comprennent Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley &Me (2008), Endgame (2009 ; dans lequel il a joué Nelson Mandela), Nativity ! (2009), le film de Spike Lee Red Hook Summer (2012 ; dans lequel il a joué le rôle de l’évêque Enoch), et Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters a narré la version audiobook du roman Telegraph Avenue de Michael Chabon, sorti en septembre 2012 chez HarperAudio.