Avertissements
Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants
Des réactions anaphylactiques, y compris celles d’issue fatale, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide.
Une sensibilité croisée possible avec d’autres agents alkylants a été rapportée.
Myélosuppression, immunosuppression, infections
Le traitement par cyclophosphamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires.
La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé d’événements hémorragiques) et une anémie.
L’immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été rapportés. Les infections rapportées avec le cyclophosphamide incluent des pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires.
Les infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation a été rapportée pour diverses infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires.
Les infections doivent être traitées de manière appropriée.
Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie à la discrétion du médecin traitant.
En cas de fièvre neutropénique, des antibiotiques et/ou des antimycosiques doivent être administrés.
Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients présentant une altération sévère de la fonction médullaire et chez les patients présentant une immunosuppression sévère.
Sans que cela soit indispensable, le cyclophosphamide ne doit pas être administré aux patients ayant une numération leucocytaire inférieure à 2500 cellules/microlitre (cellules/mm3) et/ou une numération plaquettaire inférieure à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm3).
Le traitement par cyclophosphamide peut ne pas être indiqué, ou doit être interrompu, ou la dose réduite, chez les patients qui ont ou qui développent une infection grave.
En principe, la chute de la numération des leucocytes et des thrombocytes du sang périphérique et le temps nécessaire à la récupération peuvent augmenter avec des doses croissantes de cyclophosphamide.
Les nadirs de la réduction de la numération des leucocytes et des thrombocytes sont généralement atteints au cours des semaines 1 et 2 du traitement. La moelle osseuse se rétablit relativement rapidement et les niveaux de la numération des cellules du sang périphérique se normalisent, en règle générale, après environ 20 jours.
Il faut s’attendre à une myélosuppression sévère, en particulier chez les patients prétraités par et/ou recevant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie concomitante.
Une surveillance hématologique étroite est nécessaire pour tous les patients pendant le traitement.
Toxicité des voies urinaires et du rein
Cystite hémorragique, pyélite, urétérite et hématurie ont été rapportées lors du traitement par cyclophosphamide. Une ulcération/nécrose de la vessie, une fibrose/contraction et un cancer secondaire peuvent se développer.
L’urotoxicité peut nécessiter l’interruption du traitement.
La cystectomie peut devenir nécessaire en raison d’une fibrose, d’une hémorragie ou d’une malignité secondaire.
Des cas d’urotoxicité d’issue fatale ont été rapportés.
L’urotoxicité peut survenir lors de l’utilisation à court et à long terme du cyclophosphamide. Des cystites hémorragiques après des doses uniques de cyclophosphamide ont été rapportées.
Une radiothérapie antérieure ou concomitante ou un traitement par le busulfan peuvent augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.
La cystite est, en général, initialement abactérienne. Une colonisation bactérienne secondaire peut suivre.
Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires. Voir rubrique 4.3.
Les sédiments urinaires doivent être vérifiés régulièrement pour détecter la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro/néphrotoxicité.
Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients présentant des infections urinaires actives.
Un traitement adéquat par le mesna et/ou une forte hydratation pour forcer la diérèse peuvent réduire de façon marquée la fréquence et la sévérité de la toxicité vésicale. Il est important de s’assurer que les patients vident la vessie à intervalles réguliers.
L’hématurie disparaît généralement en quelques jours après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide, mais elle peut persister.
Il est généralement nécessaire d’interrompre le traitement par cyclophosphamide dans les cas de cystite hémorragique sévère.
Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, notamment à une nécrose tubulaire rénale.
Une hyponatrémie associée à une augmentation de l’eau corporelle totale, une intoxication hydrique aiguë et un syndrome ressemblant au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l’administration de cyclophosphamide. Des issues fatales ont été rapportées.
Cardiotoxicité, utilisation chez les patients atteints de maladie cardiaque
Des myocardites et des myopéricardites, pouvant s’accompagner d’un épanchement péricardique important et d’une tamponnade cardiaque, ont été rapportées lors d’un traitement par cyclophosphamide et ont conduit à une insuffisance cardiaque congestive sévère, parfois fatale.
L’examen histopathologique a principalement montré une myocardite hémorragique. Un hémopéricarde est survenu secondairement à une myocardite hémorragique et à une nécrose myocardique.
Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec une dose unique de moins de 2mg/kg de cyclophosphamide.
Après exposition à des schémas thérapeutiques incluant du cyclophosphamide, des arythmies supraventriculaires (y compris fibrillation et flutter auriculaires) ainsi que des arythmies ventriculaires (y compris un allongement sévère de l’intervalle QT associé à une tachyarythmie ventriculaire) ont été rapportées chez des patients présentant ou non d’autres signes de cardiotoxicité.
Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut être augmenté par exemple, après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients d’âge avancé et chez les patients ayant déjà subi une radiothérapie de la région cardiaque et/ou un traitement antérieur ou concomitant avec d’autres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.
Une prudence particulière est nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante.
Toxicité pulmonaire
Des cas de pneumopathie et de fibrose pulmonaire ont été rapportés pendant et après un traitement par cyclophosphamide. Une maladie veino-occlusive pulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées.
Une toxicité pulmonaire conduisant à une insuffisance respiratoire a été rapportée.
Bien que l’incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide soit faible, le pronostic des patients affectés est mauvais.
L’apparition tardive de la pneumonite (plus de 6 mois après le début du cyclophosphamide) semble être associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumonite peut se développer même des années après le traitement par cyclophosphamide.
Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide.
Tumeurs secondaires
Comme toute thérapie cytotoxique, le traitement par le cyclophosphamide comporte un risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs comme séquelles tardives.
Le risque de cancer des voies urinaires ainsi que le risque d’altérations myélodysplasiques, évoluant en partie vers des leucémies aiguës, sont augmentés. D’autres tumeurs malignes ont été signalées après l’utilisation de cyclophosphamide ou de régimes contenant du cyclophosphamide, notamment des lymphomes, des cancers de la thyroïde et des sarcomes.
Dans certains cas, la deuxième tumeur maligne s’est développée plusieurs années après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. Des cas de malignité ont également été rapportés après une exposition in utero.
Maladie hépatique véno-occlusive
Une maladie hépatique véno-occlusive (VOLD) a été rapportée chez des patients recevant du cyclophosphamide.
Un régime cytoréducteur en préparation d’une transplantation de moelle osseuse qui consiste en du cyclophosphamide en association avec une irradiation du corps entier, du busulfan ou d’autres agents a été identifié (voir rubrique 4.5) comme un facteur de risque majeur pour le développement de la VOLD. Après un traitement cytoréducteur, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la transplantation et se caractérise par une prise de poids soudaine, une hépatomégalie douloureuse, une ascite et une hyperbilirubinémie/jaunisse.
Cependant, il a également été rapporté que le VOLD se développe progressivement chez les patients recevant des doses immunosuppressives faibles de cyclophosphamide à long terme.
Comme complication du VOLD, un syndrome hépatorénal et une défaillance multi-organique peuvent se développer. Une issue fatale du VOLD associé au cyclophosphamide a été rapportée.
Les facteurs de risque prédisposant un patient au développement du VOLD avec une thérapie cytoréductrice à haute dose incluent :
– des perturbations préexistantes de la fonction hépatique,
– une radiothérapie antérieure de l’abdomen, et un- faible score de performance.
Génotoxicité
Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène, aussi bien dans les cellules somatiques que dans les cellules germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d’enfant pendant un traitement par cyclophosphamide.
Les femmes et les hommes doivent attendre au moins 6 à 12 mois après l’arrêt du cyclophosphamide avant de tenter de concevoir ou d’engendrer un enfant.
Les données animales indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut entraîner une diminution du taux d’implantations et de grossesses viables, ainsi qu’un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en compte en cas de fécondation ou de grossesse envisagée après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire chez l’homme n’est pas connue, mais pourrait être supérieure à 12 mois.
Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes.
Fertilité, voir rubrique 4.6.
Impact sur la cicatrisation des plaies
Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.
PRECAUTIONS
Alopécie
Une alopécie a été rapportée et peut survenir plus fréquemment avec l’augmentation des doses.
L’alopécie peut évoluer vers la calvitie.
On peut s’attendre à ce que les cheveux repoussent après le traitement par le médicament ou même pendant la poursuite du traitement médicamenteux, bien qu’ils puissent être différents en texture ou en couleur.
Nausea et vomissements
L’administration de cyclophosphamide peut provoquer des nausées et des vomissements.
Les directives actuelles sur l’utilisation d’antiémétiques pour la prévention et l’amélioration des nausées et des vomissements doivent être prises en compte.
La consommation d’alcool peut augmenter les vomissements et les nausées induits par le cyclophosphamide.
Stomatite
L’administration de cyclophosphamide peut provoquer une stomatite (mucosité orale).
Les directives actuelles sur les mesures de prévention et d’amélioration de la stomatite doivent être prises en compte.
Administration par voie orale
L’effet cytostatique du cyclophosphamide se produit après son activation, qui a lieu principalement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésion tissulaire lié à une administration accidentelle de paravent est faible.
En cas d’administration accidentelle de cyclophosphamide paravent, la perfusion doit être immédiatement arrêtée, la solution extravasculaire de cyclophosphamide doit être aspirée avec la canule en place, et d’autres mesures doivent être instituées si nécessaire.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Ceci peut entraîner une toxicité accrue et doit être pris en compte lors de la détermination de la posologie chez ces patients. Voir rubrique 4.2.
Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l’activation du cyclophosphamide. Ceci peut modifier l’efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte lors du choix de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose choisie.
Utilisation chez les patients adrénalectomisés
Les patients souffrant d’insuffisance surrénale peuvent nécessiter une augmentation de la dose de substitution des corticoïdes lorsqu’ils sont exposés à un stress dû à la toxicité des cytostatiques, y compris le cyclophosphamide.