Agents pour la régulation du NO
Le retard de la cicatrisation des plaies qui est largement attribué à une faible biodisponibilité du NO pourrait bénéficier de traitements possibles, y compris les donneurs de NO et la thérapie génique NOS (Luo et Chen, 2005). Par exemple, le dysfonctionnement des vaisseaux lymphatiques est un problème chez les patients souffrant de diabète, d’obésité et d’hypercholestérolémie et est causé par une faible biodisponibilité du NO (Scallan et al., 2015). La faible disponibilité du NO bioactif pourrait être causée par une altération de la production de NO ou par une augmentation de l’inactivation du NO par les espèces réactives de l’oxygène (Carpenter et Schoenfisch, 2012). De même, les thérapies à base de NO pourraient aider à résoudre les complications liées à la cicatrisation des plaies qui surviennent en cas de dermatite atopique et de maladie vasculaire périphérique (Martinez et al., 2009). Une déficience en NO peut être causée par un endothélium lésé ou ne fonctionnant pas correctement. C’est le cas pour certains problèmes cardiovasculaires, tels que l’athérosclérose, l’insuffisance cardiaque, l’hypertension, les troubles thrombotiques artériels, les maladies coronariennes et les accidents vasculaires cérébraux (Carpenter et Schoenfisch, 2012).
Il existe plusieurs stratégies thérapeutiques à prendre en compte pour tenter de contrôler les niveaux de NO. Selon l’aliment, l’augmentation ou la diminution des niveaux de NO serait bénéfique. Comme discuté par Garrya et al, compléter eNOS tout en inhibant iNOS est une voie de traitement possible pour contrôler la libération de NO de la meilleure façon possible pour protéger et prévenir les blessures à la tête (Garrya et al, 2015). Il existe plusieurs stratégies pour diminuer le NO, si la situation le justifie, notamment les inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la NOS. Certains inhibiteurs non sélectifs agissent en entrant en compétition avec l’arginine pour le site actif de l’enzyme, il s’agit notamment de la NG-nitro-l-arginine (l-NNA), de la NG-monométhyl-l-arginine (l-NMMA) et de l’ester méthylique de NG-nitro-l-arginine (l-NAME) (Willmota et Batha, 2003).
Un autre cas complexe de modulation du NO concerne les tumeurs cancéreuses. Avec de grandes concentrations, dans la région micromolaire, le NO contribue aux espèces réactives de l’azote. Celles-ci, ainsi que les espèces réactives de l’oxygène, font des ravages à l’intérieur de la cellule, notamment en altérant les fonctions cellulaires et en provoquant la désamination des paires de bases de l’ADN, ce qui s’est avéré bénéfique pour la progression et la survie des tumeurs (Carpenter et Schoenfisch, 2012). De même, des niveaux élevés d’activité de la NOS ont été trouvés dans des cellules cancéreuses où la surexpression du NO a conduit à de mauvais résultats cliniques (Carpenter et Schoenfisch, 2012). D’autre part, de faibles concentrations, de l’ordre du picomolaire, favorisent l’angiogenèse et sont antiapoptotiques, ce qui contribue également à la croissance tumorale et à l’apport de nutriments (Carpenter et Schoenfisch, 2012). Deux options existent lorsqu’on envisage des thérapies à base de NO pour le cancer. L’une d’entre elles consiste à augmenter les concentrations de NO au niveau de la tumeur pour déclencher l’apoptose, ou la nécrose, des cellules cancéreuses (Carpenter et Schoenfisch, 2012). Certains donneurs de NO ont montré des avantages antitumoraux, notamment le NONOate de diéthylènetriamine (Fig. 3.2C), le GTN, le nitroprussiate de sodium, les dérivés à base de furoxan et l’aspirine libérant du NO (Carpenter et Schoenfisch, 2012). L’autre consiste à utiliser des inhibiteurs de NOS par une administration systématique à long terme au niveau de la tumeur, ce qui entraîne une diminution de la croissance tumorale (Carpenter et Schoenfisch, 2012). Ce processus doit être poursuivi jusqu’à ce que la tumeur soit éradiquée, sinon des effets secondaires d’hypertension et de repousse de la tumeur sont les possibilités (Carpenter et Schoenfisch, 2012). En tant que traitement du cancer, le NO présente l’avantage d’une toxicité réduite envers les cellules saines aux concentrations toxiques pour les cellules cancéreuses (Carpenter et Schoenfisch, 2012).
Figure 3.2. Les structures générales de divers donneurs d’oxyde nitrique, notamment (A) les S-nitrosothiols, (B) les composés nitroso inorganiques et (C) les diazéniumdiolates (NONOates). Les structures spécifiques de (D) la nitroglycérine, (E) NCX-4016, une nitroaspirine, et (F) SIN-1, une sydnonimine. (G) Schéma réactionnel de la dissociation catalysée par un acide d’un NONOate pour former deux molécules d’oxyde nitrique (Packer et Cadenas, 2005).
Lorsqu’on cherche à augmenter la production de NO, il existe plusieurs facteurs limitants qui contribuent à la production de NO. Certains facteurs limitants naturels pour l’efficacité du NO comprennent la disponibilité de la NO synthase, car la réponse de l’iNOS est retardée de plusieurs heures après l’initiation. Alors que les autres facteurs comprennent la disponibilité de l’arginine, qui est utilisée dans d’autres processus et qui est le substrat de la NOS, et la stabilité du NO. Avec une demi-vie courte et une réactivité élevée, le NO peut se dégrader ou être épuisé en réagissant avec l’anion superoxyde avant d’atteindre ses sites cibles.
L’utilisation du NO par inhalation est particulièrement utile pour les problèmes cardiaques. En faisant varier la concentration et les pressions partielles de NO et d’oxygène, les plans de traitement souhaités ont la possibilité d’être très spécifiques et contrôlés (Bhatraju et al., 2015). Une autre option consiste à réguler à la hausse les enzymes NOS, ce qui peut être fait avec des statines (Willmota et Batha, 2003). Déjà utilisées dans les maladies vasculaires, les statines augmenteraient l’expression de la NOS de l’endothélium (eNOS) par des mécanismes posttranscriptionnels (Willmota et Batha, 2003). Pour traiter les dysfonctionnements circulatoires, l’inhalation de NO n’est pas la meilleure voie car le NO est rapidement éliminé par l’hémoglobine, ce qui rend difficile le maintien de niveaux constants (Carpenter et Schoenfisch, 2012). De meilleures thérapies impliquent des donneurs de NO qui fournissent une libération prolongée de NO pour maximiser et prolonger les niveaux thérapeutiques de NO.
Lorsqu’on a affaire à une malnutrition ou à un manque d’arginine et à son rôle de substrat de la NOS, il serait bénéfique d’augmenter les niveaux d’arginine par le biais de l’alimentation ou sur le site d’une plaie. Certains essais cliniques ont montré une augmentation de la fonction endothéliale chez des patients souffrant de maladies cardiaques et d’hypercholestérolémie, à l’aide de l-arginine par voie orale ou intraveineuse (Willmota et Batha, 2003). Alors que d’autres études ont montré les avantages des propriétés antiplaquettaires du NO via la l-arginine orale ou intraveineuse (Willmota et Batha, 2003).
Le NO joue un rôle dans la cicatrisation des plaies et en tant que tel, il peut être considéré comme un moyen d’aider à l’optimisation du processus. La cascade de cicatrisation commence immédiatement après la blessure et passe par les étapes de la coagulation sanguine, de l’inflammation, de la prolifération cellulaire, de la contraction de la lésion et du remodelage jusqu’à la guérison complète de la plaie, le NO jouant un rôle à travers certains processus de cicatrisation ainsi que tout au long des processus quotidiens d’homéostasie tissulaire (Carpenter et Schoenfisch, 2012). L’apport de NO sur le site de la blessure facilite les rôles que joue le NO, notamment en favorisant l’angiogenèse, en augmentant le dépôt de collagène et la prolifération cellulaire. Avec des niveaux élevés de NO, reflétant l’activité d’iNOS, le NO peut être antibactérien sur une plaie, tout en répondant aux besoins immédiats des cellules directement après la blessure. Les pansements, qui étaient traditionnellement des pansements passifs destinés à protéger la plaie des éléments extérieurs, sont devenus plus actifs ces dernières années, jouant un rôle dans la cicatrisation des plaies (Carpenter et Schoenfisch, 2012). En utilisant des polymères à libération de NO et d’autres donneurs, un pansement peut remplir cette fonction. Par exemple, un hydrogel qui libère du NO peut maintenir un environnement humide tout en restant perméable à l’oxygène, et la plaie reçoit le bénéfice d’un supplément de NO. Certains résultats intéressants d’une étude utilisant des rats diabétiques, simulant des ulcères du pied dont souffrent les diabétiques humains, ont révélé qu’un hydrogel libérant du NO améliorait l’épaisseur de la granulation et du tissu cicatriciel de la plaie guérie, le seul inconvénient étant un temps de fermeture de la plaie plus long (Carpenter et Schoenfisch, 2012).
Avec la courte demi-vie et la forte réactivité du NO, l’alternative intelligente consiste à utiliser un donneur de NO de faible poids moléculaire pour fournir une libération contrôlée de NO dans des zones localisées. Certains nitrates organiques sont déjà largement utilisés pour des propositions médicales. Par exemple, le mononitrate d’isosorbide et le trinitrate de glycéryle sont utilisés pour traiter l’angine, les fissures anales, l’insuffisance cardiaque et l’hypertension pulmonaire (Carpenter et Schoenfisch, 2012). Cependant, avec ces traitements, les patients courent le risque de développer une tolérance et une éventuelle hypotension, ainsi qu’un mal de tête comme effet secondaire possible (Carpenter et Schoenfisch, 2012). Certains problèmes liés à ces donneurs de faible poids moléculaire peuvent inclure la non libération de NO, ou l’inactivation, avant qu’ils n’atteignent leur site cible, la non libération de NO de manière soutenue et une possible toxicité. Pour aider à équilibrer ces inconvénients, des macromolécules de poids moléculaire plus élevé peuvent être utilisées pour fournir une libération plus longue et plus continue de NO aux sites cibles, pour un niveau de NO thérapeutique (Carpenter et Schoenfisch, 2012). Cela inclut les transporteurs de médicaments tels que les micelles, les dendrimères, les polymères et les nanocarriers.