Déficit en alpha1-Antitrypsine

Il existe de nombreuses maladies métaboliques héréditaires qui peuvent avoir un impact pathologique sur le foie. Dans de nombreux cas, la composante hépatique de ces maladies n’est qu’un épiphénomène d’un trouble systémique plus généralisé. Des exemples de tels épiphénomènes sont les maladies de stockage du glycogène et des lipides, dans lesquelles l’hépatomégalie est une manifestation du défaut métabolique sous-jacent, bien que le foie ne soit pas nécessairement le principal organe cible. Cependant, il existe trois maladies génétiquement déterminées dans lesquelles le foie peut être le principal organe cible, avec des manifestations de maladie aiguë, subaiguë ou chronique qui peuvent devenir évidentes au début ou à la fin de la vie. Il s’agit de l’hémochromatose héréditaire (HH), un trouble majeur de la surcharge en fer, de la maladie de Wilson, un trouble génétique de la surcharge en cuivre, et du déficit en alpha1-antitrypsine (α1-AT), un trouble dans lequel le traitement normal d’une protéine produite par le foie est perturbé au sein de la cellule hépatique.

Dans certains cas, la prise de conscience de ces conditions est amenée par une suspicion basée sur un syndrome clinique spécifique. Dans d’autres cas, ces affections doivent être exclues face à des anomalies non spécifiques de la maladie hépatique, telles que des taux élevés d’enzymes hépatiques, une hépatomégalie ou une hypertension portale non diagnostiquée auparavant. Dans le cas de l’hémochromatose, l’approche du diagnostic précoce a franchi une étape supplémentaire, avec la prise de conscience que les marqueurs de la surcharge en fer peuvent être présents dans le sérum bien avant le développement de la maladie hépatique. Ces chapitres se concentreront sur les discussions de ces trois conditions.

Certains concepts clés (encadré 1) sont communs à ces trois conditions et doivent être soulignés dès le départ. Premièrement, bien que la reconnaissance d’une maladie hépatique héréditaire soit souvent le processus d’exclusion de causes plus courantes (par exemple, virus, alcool, auto-immunité), il est important de souligner que la sensibilisation aux caractéristiques cliniques de ces maladies hépatiques métaboliques doit favoriser une évaluation diagnostique proactive. Deuxièmement, les maladies hépatiques métaboliques héréditaires peuvent se manifester dès l’enfance ou être retardées jusqu’à l’âge adulte et, dans certains cas, régresser après l’enfance ou l’adolescence, pour réapparaître plus tard dans la vie. Troisièmement, avec l’avènement des tests de diagnostic moléculaire, l’évaluation phénotypique de ces affections peut désormais être complétée dans certains cas par une évaluation génotypique. Quatrièmement, la disponibilité de traitements efficaces a eu un impact spectaculaire sur le pronostic des maladies métaboliques du foie, tant dans l’enfance qu’à l’âge adulte, ce qui souligne encore l’importance d’un diagnostic précoce. Enfin, dans plusieurs conditions (par ex, le déficit en α1-AT, la maladie de Wilson), la transplantation hépatique corrige l’anomalie biochimique primaire du foie et guérit efficacement la maladie.

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Définition

Le déficit en alpha1-antitrypsine (α1-AT) est une maladie héréditaire courante associée à la rétention de la protéine α1-AT produite par le foie dans le foie et à de faibles taux d’α1-AT dans le sérum. Dans la forme la plus sévère du déficit en α1-AT, les caractéristiques cliniques consistent en un emphysème à début précoce, une hépatite néonatale, une hépatite chronique, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Cependant, l’expression phénotypique tout au long de la vie est extrêmement variable. Le gène de l’α1-AT est situé sur le chromosome 14, et les mutations au niveau du locus de l’inhibiteur de protéase (PI) entraînent la substitution d’un seul acide aminé (acide glutamique pour la lysine 342) qui entrave la sécrétion du produit du gène mutant, ce qui entraîne la rétention de l’α1-AT dans l’hépatocyte et de faibles taux d’α1-AT dans le sérum. Comme le phénotype s’exprime par une transmission autosomique codominante, chaque allèle est responsable de 50 % du taux d’α1-AT circulant. Une centaine de variantes alléliques ont été décrites, dont certaines seulement sont associées à une maladie du foie. L’allèle Z est la mutation associée au déficit maximal en α1-AT.

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Epidémiologie

La fréquence de cet allèle pathogène PI Z dans la population américaine d’origine européenne est comprise entre 0,01 et 0,02, l’état de déficit homozygote touchant 1 personne sur 2000 à 7000 de la population. La déficience majeure se produit dans les phénotypes PI ZZ, les approches épidémiologiques indirectes et les méthodes de dépistage plus directes basées sur la population estimant qu’environ 60 000 personnes aux États-Unis sont homozygotes pour ce phénotype. En Scandinavie, la fréquence de l’allèle Z est considérablement plus élevée, ce qui se traduit par un PI ZZ sur 1600 naissances vivantes. L’allèle PI Z se limite principalement aux Blancs et se retrouve rarement chez les Afro-Américains ou les Asiatiques. Il existe de nombreuses autres combinaisons alléliques qui peuvent avoir une pertinence clinique, notamment l’état hétérozygote MZ et d’autres combinaisons, telles que PI SZ, qui sont également associées à une déficience en α1-AT dans le sérum.

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Pathophysiologie

L’α1-AT est la sérine PI prédominante dans le sang, représentant le pic alpha1 sur l’électrophorèse des protéines sériques. L’α1-AT fonctionne par inhibition des protéinases tissulaires qui comprennent des enzymes telles que l’élastase neutrophile, la cathepsine G et diverses autres protéinases. Il s’agit d’une protéine de poids moléculaire relativement faible, composée de 394 acides aminés et de plusieurs chaînes latérales glucidiques. L’α1-AT est également une protéine de phase aiguë, et sa synthèse peut augmenter de manière significative en réponse à une blessure ou une inflammation.

Malgré son nom, l’α1-AT réagit beaucoup plus facilement avec l’élastase neutrophile qu’avec la trypsine, dans une interaction mutuellement suicidaire qui maintient normalement un écran protecteur adéquat contre la charge élastolytique de l’élastase neutrophile. La déficience en α1-AT déplace cet équilibre en faveur d’une dégradation élastolytique, se manifestant le plus souvent par un emphysème.

La synthèse de l’α1-AT a lieu au sein du réticulum endoplasmique de l’hépatocyte et subit de multiples repliements et insertions complexes de chaînes latérales glucidiques. Les mutations génétiques responsables d’une déficience en α1-AT peuvent interférer avec la synthèse, l’exportation hors de la cellule et la capacité à fonctionner comme un inhibiteur de protéinase.

Le variant Z résulte d’une mutation ponctuelle unique conduisant à la substitution de l’acide glutamique par la lysine en position 342. Le polypeptide variant qui en résulte est relativement instable et se polymérise dans le réticulum endoplasmique, ce qui donne lieu à des globules positifs au PAS (periodic acid-Schiff) que l’on peut observer au microscope optique. Seuls les variants α1-AT qui conduisent à ce type de polymérisation sont associés à un défaut de gain de fonction entraînant des lésions des cellules hépatiques. Le rare variant « nul » n’est pas caractérisé par une accumulation d’α1-AT à l’intérieur de l’hépatocyte et n’est pas associé à des lésions hépatiques.

En revanche, la polymérisation de l’antitrypsine mutée empêche sa sécrétion par l’hépatocyte, de sorte que seulement environ 15% de l’antitrypsine PI ZZ est sécrétée dans le plasma. La polymérisation et le rare variant nul entraînent tous deux un défaut de perte de fonction, qui augmente le risque de développer un emphysème.

Une centaine de variants alléliques ont été décrits dans le locus du gène α1-AT, ce qui a donné lieu à une classification génétique complexe basée sur les caractéristiques phénotypiques de la protéine α1-AT circulante. Le variant le plus courant, PI M, est présent chez environ 95 % de la population blanche américaine et est considéré comme le variant normal associé à des taux sériques normaux d’α1-AT fonctionnelle. Seuls une quinzaine d’allèles (englobant les allèles déficients, dysfonctionnels et nuls) sont associés à une maladie hépatique, une maladie pulmonaire ou une diathèse hémorragique. Les allèles de déficience, tels que PI Z et PI S, peuvent entraîner une diminution des niveaux d’α1-AT circulante, mais avec des protéines fonctionnant de manière tout à fait normale. Le phénotype MM est donc désigné comme manifestant une concentration de 100 % d’α1-AT circulante. La combinaison hétérozygote MZ donne 50%, SZ 37,5%, et ZZ 15% de cette valeur normale MM. Environ 95 % de tous les états de déficit en α1-AT conduisant à des manifestations cliniques sont constitués d’homozygotes PI ZZ. Certains allèles, comme l’allèle S, à l’état homozygote ou associé à l’allèle M, ne semblent pas être associés aux molécules anormalement polymérisées dans le réticulum endoplasmique et n’ont pas été incriminés dans le développement de maladies hépatiques ou pulmonaires, sauf s’ils sont associés à l’allèle Z. Les produits de ces différents allèles présentent des caractéristiques distinctives lors de la focalisation isoélectrique, qui fournit un moyen d’identification spécifique des types d’IP (voir plus loin, Diagnostic).

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Signes et symptômes

L’association du déficit en α1-AT et de la maladie hépatique chez les enfants a été décrite pour la première fois en 1969 par Harvey Sharp à l’Université du Minnesota. De nombreuses études cliniques ultérieures ont permis d’observer que la survenue de la maladie hépatique dans le déficit en α1-AT est bimodale, touchant les enfants dans la vie néonatale ou au début de la petite enfance et, plus rarement, les adultes à la fin de la vie moyenne. Dans ces deux groupes, la forme homozygote du déficit en α1-AT est le prédéterminant génétique sous-jacent (tableau 1).

Enfants présentant un déficit PI ZZ en alpha1-antitrypsine

La plupart des informations sur la présentation clinique du déficit en α1-AT dans cette population proviennent de l’expérience acquise en Scandinavie. Deux tiers des nouveau-nés déficients en α1-AT présentent des taux anormaux d’enzymes hépatiques, et environ 10% développent une cholestase persistante au cours de la première année de vie. Bon nombre de ces nourrissons semblent connaître une rémission spontanée, et seuls 3 % environ des nouveau-nés initialement diagnostiqués évoluent vers une fibrose ou une cirrhose pendant l’enfance et l’adolescence. Néanmoins, une surveillance attentive a révélé que beaucoup d’entre eux présentent des taux d’enzymes hépatiques anormaux persistants.

Les nouveau-nés présentant la forme la plus pleinement exprimée de la maladie présentent des signes d’hépatite néonatale aiguë, avec une hyperbilirubinémie conjuguée prédominante. Cet ictère peut persister jusqu’à un an, avec des signes associés de retard de croissance et la conséquence d’une malabsorption des vitamines liposolubles. Les signes physiques comprennent une hépatomégalie, une splénomégalie et des signes possibles de coagulopathie.

Adultes présentant un déficit PI ZZ en alpha1-antitrypsine

La plupart des adultes présentant un déficit PI ZZ α1-AT sont identifiés par leurs symptômes pulmonaires et présentent des signes et des symptômes de maladie pulmonaire obstructive chronique, l’emphysème se développant chez environ 80 à 100 % des individus présentant ce phénotype. Cette affection est fréquemment aggravée par le tabagisme. L’emphysème associé au déficit en α1-AT présente des caractéristiques distinctives, notamment un début précoce (dans la quatrième ou cinquième décennie de vie), une atteinte prédominante des bases pulmonaires et une pathologie panacinaire. En revanche, les personnes atteintes d’emphysème par déficit en α1-AT sont plus âgées et présentent un emphysème apical et centrolobulaire prédominant.

La prévalence des maladies hépatiques associées a probablement été sous-estimée, mais 10 % à 40 % de ces adultes peuvent présenter des signes de cirrhose. Le risque de cirrhose augmente avec l’âge, en particulier chez les hommes. Dans ces cas, un homme de plus de 50 ans présentant des signes de cirrhose, d’hypertension portale ou de carcinome hépatocellulaire sans cause prédisposante sous-jacente doit faire suspecter un défaut métabolique sous-jacent tel qu’une hémochromatose ou un déficit en α1-AT. Les caractéristiques de la maladie hépatique semblent être rapidement progressives lorsqu’elles sont diagnostiquées à ce stade, avec une forte probabilité de décès dans les 4 ans suivant l’identification de la maladie hépatique.

Déficit hétérozygote en alpha1-antitrypsine

Un certain nombre d’études ont affirmé le rôle d’un seul allèle mutant dans le développement de la maladie hépatique dite cryptogénique chez les adultes. Comme beaucoup de ces états hétérozygotes sont associés à un déficit intermédiaire en α1-AT, il sera nécessaire de mener des études prospectives pour évaluer les conséquences physiopathologiques de l’état hétérozygote. Dans le domaine pédiatrique, il n’y a aucune indication de conséquences significatives à long terme de l’α1-AT hétérozygote. Chez les adultes, cependant, il a été suggéré que la présence d’un seul allèle Z peut augmenter la susceptibilité ou agir en synergie avec d’autres facteurs de risque de maladie hépatique. Ces conditions associées comprennent l’hépatite virale chronique, la maladie alcoolique du foie et la stéatohépatite non alcoolique. Nombre de ces conditions synergiques peuvent être associées à une réponse inflammatoire, entraînant d’autres défauts de polymérisation et de dégradation de l’α1-AT au sein de l’hépatocyte.

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Diagnostic

Le déficit en α1-AT est un exemple de trouble métabolique héréditaire dans lequel la définition du phénotype définit également le génotype (encadré 2). La détermination du taux sérique d’α1-AT par immunoprécipitation quantitative est une preuve insuffisante pour le diagnostic du déficit en α1-AT. En effet, les taux sériques peuvent être faussement élevés en raison de la réponse en phase aiguë particulièrement robuste de cette protéine. Par conséquent, la détermination du niveau quantitatif d’α1-AT doit être associée à une analyse phénotypique. Celle-ci définit le phénotype des protéines PI variantes dans le sérum et est réalisée par focalisation isoélectrique. Les patients présentant la forme la plus grave de déficience ont une variante allélique qui migre vers un point isoélectrique plus élevé et peuvent être définis comme des phénotypes PI ZZ, et donc par déduction comme des génotypes PI ZZ. L’interprétation des motifs électrophorétiques sur la focalisation isoélectrique permettra de déterminer les états homozygotes ou hétérozygotes et de définir les allèles mutants spécifiques en fonction de leur position relative entre l’anode et la cathode. Enfin, les outils de génétique moléculaire permettant de définir le défaut de la séquence codante nucléotidique de chacun des allèles défectueux ont été développés pour des études de population mais ne sont pas actuellement disponibles en routine dans les laboratoires de diagnostic.

Des considérations épidémiologiques ont permis d’établir une quantité seuil d’α1-AT nécessaire pour protéger le poumon de l’emphysème. Ce seuil de protection est de 80 mg/dL par diffusion radiale, et de 11 μM lorsqu’on se réfère à l’activité fonctionnelle de l’élastase (valeurs normales, 150 à 350 mg/dL ou 20-53 μM, respectivement). Chez les individus PI ZZ, les taux sériques d’α1-AT se regroupent autour d’une valeur moyenne d’environ 6 μM.

L’American Thoracic Society et l’European Respiratory Society ont fourni des directives qui recommandent de tester le déficit en α1-AT dans les cas suivants : (1) emphysème à début précoce (moins de 45 ans) ; (2) emphysème en l’absence de facteur de risque reconnu ; (3) emphysème avec hyperlucidité basilaire proéminente ; (4) maladie hépatique inexpliquée ; (5) panniculite nécrosante ; (6) vascularite à antiprotéinase 3 positive (vascularite à C-ANCA positive) ; (7) antécédents familiaux de l’un des éléments suivants : emphysème, bronchiectasie, maladie du foie ou panniculite ; ou (7) bronchiectasie sans cause évidente.

Chez les patients présentant des manifestations de maladie hépatique, la biopsie du foie pour la microscopie optique et l’histochimie et éventuellement la microscopie électronique est précieuse pour la stadification de la maladie hépatique et pour l’identification des globules résistants à la diastase PAS-positive à l’intérieur des hépatocytes. Chez les nouveau-nés, les globules peuvent être indistincts et mal développés, mais ils augmentent avec l’âge. Chez les patients adultes, en particulier, ils peuvent être associés à une inflammation portale et périportale. La confirmation de la nature des globules peut être apportée par des techniques immunohistochimiques, utilisant une immunoperoxydase couplée à un anticorps α1-AT. Enfin, la localisation de ces globules dans le réticulum endoplasmique peut être confirmée par microscopie électronique.

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Traitement

Dans les maladies hépatiques avancées et en décompensation, la seule approche disponible est la transplantation hépatique orthotopique (OLT). Il s’agit de la maladie héréditaire la plus fréquente conduisant à une transplantation hépatique chez l’enfant. Comme dans la maladie de Wilson, le résultat de l’OLT est extrêmement bon, et le remplacement du foie fournit au receveur le phénotype α1-AT du donneur.

De nouvelles approches pouvant avoir un impact sur la sécrétion d’α1-AT par l’hépatocyte peuvent s’avérer utiles, mais elles sont au stade expérimental du développement. Enfin, bien que l’examen de la thérapie génique puisse finalement fournir l’approche la plus prometteuse pour le déficit en α1-AT, cela devra être réalisé avec l’élimination du gène mutant aberrant, ce qui posera un défi considérable.

Parce que le déficit en α1-AT est associé à une expression phénotypique variable, il est raisonnable de conseiller les patients en ce qui concerne toutes les autres sources possibles de lésions hépatiques, comme l’abus d’alcool. Une approche similaire a été adoptée pour ceux qui présentent des lésions pulmonaires – conseiller les patients concernant les effets délétères du tabagisme.

La thérapie d’augmentation fait référence à la perfusion exogène de plasma humain groupé purifié α1-AT. Elle peut être administrée sur une base hebdomadaire, bihebdomadaire ou mensuelle. Bien qu’elle soit devenue le pilier de la thérapie spécifique dans le déficit en α1-AT avec emphysème, cette technique n’offre aucune aide significative pour améliorer les lésions hépatiques. Des études ont suggéré que l’augmentation peut réduire le nombre d’infections pulmonaires, ralentir le taux de déclin de la fonction pulmonaire, réduire la mortalité et réduire le taux de perte de tissu pulmonaire tel que déterminé par la tomodensitométrie (CT).

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Résultats

Les résultats du traitement, à l’exception de la transplantation hépatique, présentent des conflits d’objectifs lorsqu’ils visent à prévenir à la fois les maladies hépatiques et pulmonaires. En effet, les avantages de toute approche qui augmente les taux sériques d’α1-AT pour protéger les poumons n’offrent pas toujours une protection similaire pour le foie. Seule la transplantation hépatique offre un remède efficace à cette affection en corrigeant le phénotype du receveur et en normalisant les taux circulants d’α1-AT.

Résumé

• Le déficit en alpha1-antitrypsine (α1-AT) est un trouble hépatique héréditaire causé par une sécrétion désordonnée d’α1-AT par l’hépatocyte, avec des caractéristiques phénotypiques variables.
• Les formes les plus sévères sont caractérisées par une hépatite néonatale, une hépatite chronique, une cirrhose, un cancer hépatocellulaire et un emphysème à début précoce.
• Une centaine de variants alléliques du gène α1-AT ont été décrits. Le variant Z est celui qui est associé aux caractéristiques phénotypiques les plus sévères.
• Le diagnostic est confirmé par l’analyse phénotypique des formes variantes de l’α1-AT dans le sérum et, en cas de manifestations de la maladie hépatique, par une biopsie du foie, avec des évaluations immunohistochimiques et ultrastructurales.
• Le traitement consiste en une transplantation hépatique en cas de maladie hépatique décompensée, et en un traitement d’augmentation pour le soulagement et la prévention de l’emphysème symptomatique.
• La transplantation hépatique guérit le défaut métabolique du déficit en α1-AT.

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Lectures suggérées

1. Déclaration de l’American Thoracic Society/European Respiratory Society : Normes pour le diagnostic et la prise en charge des personnes présentant un déficit en alpha-1-antitrypsine. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900.
2. Berg NO, Eriksson S : Liver disease in adults with alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 1972;287:1264-1267.
3. Carrell RW, Lomas DA : Alpha 1-antitrypsine deficiency-a model for conformational diseases. N Engl J Med 2002;346:45-53.
4. Fischer HP, Ortiz-Pallardo ME, Ko Y, et al : Maladie hépatique chronique dans le déficit hétérozygote en alpha 1-antitrypsine PiZ. J Hepatol 2000;33:883-892.
5. Perlmutter DH : La base cellulaire des lésions hépatiques dans le déficit en alpha 1-antitrypsine. Hepatology 1991;13:172-185.
6. Perlmutter DH : Manifestations cliniques du déficit en alpha 1-antitrypsine. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:27-43.
7. Rosen HR : Maladie du foie associée au déficit en alpha 1-antitrypsine. In Rosen HR, Martin P (eds) : La maladie métabolique du foie : Cliniques des maladies du foie, vol 2. Philadelphie, WB Saunders, 1998, pp 175-185.
8. Sharp HL, Bridges RA, Krivit W, Freier EF : Cirrhose associée à un déficit en alpha-1-antitrypsine : Un trouble héréditaire non reconnu auparavant. J Lab Clin Med 1969;73:934-939.
9. Stoller JK, Aboussouan LS : Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet. 2005;365:2225-2236.

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