IMAGE : CEI numérique 2020 : Des sessions ciblées sur l’hépatite virale lors du Digital International Liver Congress™ 2020 révèlent de nouveaux médicaments visant à guérir l’infection chronique par le VHB voir plus
Crédit : L’Association européenne pour l’étude du foie (EASL)
28 août 2020 : Les progrès réalisés pour trouver un traitement curatif de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) ont été présentés lors du Digital International Liver Congress™ (DILC) de cette année. Les résultats récents d’études portant sur plusieurs nouveaux agents conçus pour parvenir à une guérison fonctionnelle de cette maladie chronique du foie ont été présentés lors du congrès à des scientifiques du monde entier. Bien que nombre de ces premiers essais aient porté sur la sécurité et la tolérabilité, ils ont également montré des signes prometteurs de progrès dans la lutte contre l’infection par le VHB.
L’infection chronique par le VHB continue d’exercer un lourd tribut dans le monde entier malgré la disponibilité de vaccins efficaces et de traitements améliorés. Deux classes de médicaments sont actuellement approuvées pour le traitement du VHB : les inhibiteurs nucléos(t)ide de la transcriptase inverse (INTI) et l’interféron- ? Ces traitements permettent d’obtenir une suppression virale mais entraînent rarement la disparition de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), ce qui est considéré comme une guérison « fonctionnelle » et l’objectif visé par le traitement du VHB. À ce jour, aucun agent unique ou combinaison de traitements n’a atteint cet objectif.
Les thérapies émergentes discutées à DILC 2020 exploitent de nouveaux mécanismes d’action pour tenter de nous rapprocher d’une guérison, en perturbant la production de protéines virales telles que l’Ag HBs, en inhibant directement la protéine centrale du VHB et en ciblant le système immunitaire afin de contrôler le VHB.
Cibler la production de protéines virales
Quatre études au total, présentées à DILC 2020, ont évalué cette stratégie pour le VHB, en utilisant l’interférence ARN (ARNi) ou des oligonucléotides antisens pour inhiber la capacité du virus à synthétiser les composants dont il a besoin pour se répliquer.
Deux études ont porté sur la combinaison d’INTI avec de nouvelles thérapies ARNi : JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) et VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). Dans la première étude, 40 patients atteints de VHB chronique ont été traités par des INTI plus trois doses mensuelles de JNJ-3989 par voie sous-cutanée (sc) (100 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg). Au nadir de l’AgHBs, 39/40 (97,5 %) patients ont obtenu une réduction de ?1 log10 UI/mL par rapport aux valeurs de l’AgHBs au jour 1, et 22 (56 %) d’entre eux ont présenté une réduction soutenue de l’AgHBs (?1 log10 UI/mL) environ 9 mois après la dernière dose de JNJ-3989. Dans la deuxième étude en cours, 24 patients atteints de VHB chronique ont reçu des INTI plus deux injections de VIR-2218 à différentes doses. Un sous-ensemble de patients ayant reçu la dose de 50 mg a atteint une réduction maximale de l’AgHBs à la semaine 12, avec une réduction moyenne de 1,5 log10 UI/mL par rapport à la ligne de base. Une réduction moyenne de l’AgHBs de 1,0 log10 UI/mL par rapport à la ligne de base a été maintenue jusqu’à la semaine 28 dans cette cohorte, et le traitement a été généralement bien toléré sans élévation cliniquement significative des ALT.
Deux nouveaux oligonucléotides antisens ont également été présentés au DILC 2020 : ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) et RO7062931 (Roche). Ils ont produit des réductions de l’AgHBs dans un essai clinique de phase précoce chez des patients atteints de VHB chronique.
Dans une étude de phase 2a, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, des doses de 300 mg d’ISIS 505358/GSK3228836 ont été administrées par injection sc hebdomadaire à des patients naïfs d’INTI ainsi qu’à des patients recevant des INTI (N=24). Des réductions significatives de l’AgHBs ont été observées dans les deux groupes de patients entre le début du traitement et le jour 29. Dans le groupe NRTI-naïf (n=12), la réduction moyenne a atteint -1,56 log10 UI/mL (p=0,001 vs placebo). Une réduction moyenne plus importante de -2,51 log10 UI/mL a été observée dans le groupe de patients traités par NRTI (n=5). Dans les deux groupes de traitement, six patients ont présenté des réductions de l’AgHBs >3,0 log10 UI/mL, avec des niveaux tombant sous la limite de quantification (0,05 UI/mL) chez quatre individus.
Dans une étude de phase 1 du RO7062931, un oligonucléotide antisens GalNAc LNA, 59 patients atteints d’une infection chronique par le VHB sous traitement par NRTI ont reçu du RO7062931 sc, à différentes doses et intervalles d’administration, sur une période de 4 semaines. Le traitement a été bien toléré et des réductions dose-dépendantes de l’AgHBs ont été observées. Les plus grandes réductions moyennes de l’AgHBs au nadir de 0,5 log UI/mL ont été observées avec le schéma posologique hebdomadaire de 3 mg/kg de RO7062931.
Cibler la protéine centrale du VHB
Une autre façon d’inhiber le virus est de cibler directement les protéines qui le composent. Cette stratégie a été utilisée dans une étude portant sur 26 patients atteints d’hépatite B chronique AgHBe négatif, qui étaient virologiquement supprimés après une durée moyenne de 4 ans de traitement par INTI. Dans cette étude, en plus de maintenir leur traitement par INTI, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nouvel inhibiteur oral du noyau du VHB, ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg une fois par jour, soit un placebo pendant 24 semaines. A la semaine 24, l’ABI-H0731 a entraîné une suppression virale plus profonde avec une augmentation du pourcentage de patients dont l’ADN du VHB était
Induction de réponses immunitaires au VHB
Au cours des dernières années, la manière dont le VHB peut échapper aux capacités de reconnaissance des formes du système immunitaire inné a été de plus en plus explorée. Promouvoir une réponse immunitaire plus complète au virus est une autre voie potentielle pour combattre l’infection persistante. Cette stratégie a été étudiée dans le cadre d’une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a examiné l’efficacité et la sécurité d’un traitement de 24 semaines avec un agoniste du récepteur 8 de type Toll (TLR8), le sélgantolimod. Trente-neuf adultes à suppression virale atteints d’une infection chronique par le VHB ont reçu par voie orale du sélgantolimod à raison de 1,5 mg ou 3,0 mg, ou un placebo une fois par semaine pendant 24 semaines. Des augmentations proportionnelles à la dose des cytokines et des modifications des cellules NK, DC et T CD8+ ont été observées. Le traitement a été bien toléré et, à la semaine 48, 5 % des patients présentaient une perte d’AgHBs et 16 % des patients AgHBe positifs avaient obtenu une perte d’AgHBe.
« Le développement de nouvelles thérapeutiques pour l’infection persistante par le VHB est actuellement l’un des domaines les plus dynamiques en hépatologie », a déclaré le Dr Tobias Böttler, de l’hôpital universitaire de Fribourg, en Allemagne, et membre du comité directeur de l’EASL. « Avec autant d’approches différentes qui montrent des résultats prometteurs concernant la diminution de l’AgHBs, et même la perte de l’AgHBs, nous semblons nous rapprocher du développement d’une cure fonctionnelle. »
À propos de l’International Liver Congress™
Ce congrès annuel est l’événement phare de l’EASL, qui attire des experts scientifiques et médicaux du monde entier pour s’informer des dernières avancées de la recherche sur le foie et échanger des expériences cliniques. Les spécialistes présents présentent, partagent, débattent et concluent sur les dernières sciences et recherches en hépatologie, travaillant à améliorer le traitement et la gestion des maladies du foie dans la pratique clinique. Cette année, le congrès se déroule entièrement sous forme numérique en raison de la situation sanitaire mondiale. Le Digital International Liver Congress™ 2020 se déroulera du 27 au 29 août 2020. Pour plus d’informations sur la participation et l’inscription, veuillez consulter le site https://ilc-congress.eu/.
A propos de l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL)
Depuis sa fondation en 1966, cette organisation à but non lucratif est passée à plus de 4 500 membres du monde entier, dont de nombreux hépatologues de premier plan en Europe et au-delà. L’EASL est la principale association du foie en Europe, ayant évolué vers une association européenne majeure avec une influence internationale, et avec un bilan impressionnant dans la promotion de la recherche sur les maladies du foie, le soutien d’une éducation plus large, et la promotion de changements dans la politique européenne du foie.
Contact
Pour plus d’informations ou pour parler à un expert, veuillez contacter Sean Deans au bureau de presse du CEI à :
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– Téléphone : +44 (0) 1444 811099
Détails de la session
Titre de la session : Session générale II
Date et heure de la session : Vendredi 28 août 2020, 13h30-13h45
Présentateur : Edward Gane
Abstract : Le traitement à court terme avec la thérapie d’interférence rna, jnj-3989, entraîne une supression soutenue de l’antigène de surface de l’hépatite b chez les patients atteints d’hépatite b chronique recevant un traitement par analogue nucléos(t)ide
Titre de la session : Hépatite B et D – Développement de médicaments
Date et heure de la session : Vendredi 28 août 2020 11h00-11h15
Présentateurs : Man-Fung Yuen
Abstracts : Inhibition de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (VHB) (HBsAg) avec ISIS 505358 chez les patients atteints d’hépatite B chronique (CHB) sous un régime stable d’analogue de nucléos(t)ide (NA) et chez les patients CHB NA-naïfs : étude de phase 2a, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo
Titre de la session : Hépatite B et D – Développement de médicaments
Date et heure de la session : Vendredi 28 août 2020 11.15-11.30
Présentateurs : Edward Gane
Abstract : Sécurité et activité antivirale préliminaires du VIR-2218, une thérapie ARNi ciblant le VHB X, chez des patients atteints d’hépatite B chronique
Titre de la session : Hépatite B et D – Développement de médicaments
Date et heure de la session : Vendredi 28 août 2020 11h30-11h45
Présentateurs : Man-Fung Yuen
Abstract : L’étude de phase 1 de l’oligonucléotide antisens RO7062931 démontre l’engagement de la cible chez les patients atteints d’hépatite B chronique sous traitement établi par nucléos(t)ide
Titre de la session : Hépatite B et D – Développement de médicaments
Date et heure de la session : Vendredi 28 août 2020 11.45-12.00
Présentateurs : Scott Fung
Abstract : Activité antivirale et sécurité de l’inhibiteur principal de l’hépatite B ABI-H0731 administré avec un inhibiteur de la transcriptase inverse des nucléos(t)ide chez les patients atteints d’une infection chronique de l’hépatite B HBeAg négative
Titre de la session : Hépatite B et D – Développement de médicaments
Date et heure de la session : Vendredi 28 août 2020 12h00-12h15
Présentateurs : Edward Gane
Abstract : Efficacité et sécurité d’un traitement de 24 semaines avec l’agoniste TLR8 oral, Selgantolimod, chez les patients adultes viro-supprimés atteints d’hépatite B chronique : Une étude de phase 2
Divulgations des auteurs
Scott Fung a été consultant pour Assembly, Gilead et Spring Bank Pharmaceuticals, et a reçu des honoraires de conférencier et d’enseignant de Gilead.
Edward Gane est membre d’un conseil consultatif scientifique pour AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche et VIR Bio. Il est également membre du bureau des conférenciers pour AbbVie, Gilead Sciences et Mylan.
Man-Fung Yuen a été consultant pour AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme et Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Les thérapies actuelles et futures de l’hépatite B : De la découverte à la guérison. Hépatologie. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Relever le défi de l’élimination de l’infection chronique par l’hépatite B. Genes (Bâle). 2019;10(4). pii : E260.
3. Yuen MF, et al. Sécurité, pharmacocinétique et effets antiviraux de l’ABI-H0731, un inhibiteur du noyau du virus de l’hépatite B : un essai de phase 1 randomisé, contrôlé par placebo. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.