QUESTIONS MÉTHODOLOGIQUES
Un bref aperçu a été donné des connaissances actuelles sur la prévalence, l’incidence et les facteurs de risque de la démence. Bien que des progrès aient été réalisés dans la compréhension de la démence, les mécanismes fondamentaux à l’origine de la majorité des démences ne sont toujours pas connus, et des options thérapeutiques satisfaisantes ne sont pas encore disponibles. Les études sur la démence sont entravées par certains problèmes méthodologiques inhérents à cette maladie. Ces questions méthodologiques peuvent influencer les résultats des études et être en partie responsables de la variabilité des résultats entre les études. Sans avoir l’intention de donner un aperçu complet des questions méthodologiques associées à l’étude de la démence, nous aimerions aborder brièvement quatre questions importantes ici.
Procédure diagnostique
Le problème le plus important en ce qui concerne l’étude de la démence et de la MA est la définition du résultat. A ce jour, il n’existe pas de test diagnostique unique pour la MA ou la plupart des autres types de démence. Le diagnostic de la MA est basé sur des critères cliniques et peut être classé comme possible, probable ou certain. Plusieurs séries de critères sont disponibles, dont les critères du National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) et de l’Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA), datant de 1984, sont les plus couramment utilisés.13 Le bilan diagnostique de la démence est long et coûteux. Dans les grandes études de population, il est impossible d’évaluer chaque sujet avec un bilan diagnostique complet. L’utilisation des dossiers médicaux pour identifier les cas conduirait à une sous-estimation du nombre de personnes atteintes de démence, car de nombreux cas de démence ne sont jamais diagnostiqués dans un cadre formel.
Par conséquent, les grandes études basées sur la population utilisent généralement une approche par étapes pour identifier les cas. La plupart des études utilisent l’une des deux approches par étapes possibles. (1) Tous les sujets sont évalués à l’aide d’un test de dépistage. Seuls ceux dont les résultats sont inférieurs à un certain seuil font l’objet d’une évaluation approfondie. L’inconvénient de cette approche est la faible sensibilité des tests de dépistage. Les sujets qui sont atteints de démence mais dont le score est supérieur au seuil fixé par le test de dépistage ne sont pas évalués. Il peut s’agir de cas légers et de personnes ayant une bonne réserve cognitive en raison, par exemple, d’un niveau d’éducation élevé. (2) Un sous-échantillon, stratifié en fonction de certaines caractéristiques telles que l’âge, le sexe et les résultats à un test de dépistage, fait l’objet d’une évaluation diagnostique approfondie. Les résultats sont extrapolés à l’ensemble de l’échantillon. Cette approche est inhérente au fait que tous les cas ne feront pas l’objet d’une évaluation approfondie, ce qui peut entraîner un manque de précision. L’utilisation de différents critères pour diagnostiquer la démence, et les approches variables pour opérationnaliser ces critères dans de grands échantillons, peuvent donner lieu à des estimations très variables de la fréquence. La difficulté de diagnostiquer la démence légère peut conduire à un problème supplémentaire dans les études d’incidence, car les cas très légers et donc non reconnus au départ peuvent être comptés à tort comme des cas incidents lors du suivi, ce qui entraîne des estimations biaisées.14
Insidious onset
Un deuxième problème méthodologique – et connexe – inhérent à la démence est l’apparition insidieuse du trouble. Les changements neuropathologiques, qui conduisent finalement au syndrome clinique de la démence, peuvent commencer des décennies avant que la maladie ne devienne cliniquement manifeste. Par analogie avec la neuropathologie qui s’accumule progressivement, la transition de l’état sain à l’état de démence est également graduelle, plutôt que brutale. Le moment où la démence est diagnostiquée est en fait arbitraire. De plus, la dichotomisation artificielle entre sain et dément ne rend pas justice au continuum des (dys)fonctions cognitives. Le concept de déficience cognitive légère (MCI) a été développé pour tenir compte de la phase de transition entre la santé et la démence.15 Cependant, l’introduction de concepts tels que le MCI ne fait que déplacer le problème, car les frontières entre la santé et le MCI et entre le MCI et la démence restent tout aussi arbitraires et floues. Une solution possible serait d’écarter la distinction arbitraire entre normal et dément, et d’utiliser à la place un résultat continu, tel qu’un test de la fonction cognitive. Cette solution présenterait plusieurs avantages. Tout d’abord, on peut économiser du temps et de l’argent en supprimant la nécessité d’un diagnostic approfondi. Deuxièmement, en abolissant la dichotomie artificielle entre normal et dément, on rendrait plus justice au continuum du déclin cognitif. Cette approche offre également la possibilité d’étudier la progression du déclin chez les personnes démentes.
Biomarqueurs
Un troisième problème reflète la relation complexe entre le syndrome de démence et les maladies sous-jacentes. Lorsque l’on parle de MA, on fait référence au syndrome qui se caractérise par des troubles progressifs de la mémoire, qui a généralement un début insidieux, etc. Cependant, au moment où le diagnostic de la MA est posé, nous supposons connaître le substrat neuropathologique sous-jacent, c’est-à-dire les plaques neuritiques et les enchevêtrements neurofibrillaires. Nous supposons le savoir, car il est impossible de mesurer directement la neuropathologie au cours de la vie. En fait, les études post-mortem ont montré que cette hypothèse est souvent erronée.16 Dans un rapport de la MRC CFAS sur les 209 premiers sujets (48% de déments) qui se sont présentés à l’autopsie, la pathologie de type Alzheimer et la pathologie vasculaire étaient aussi fréquentes l’une que l’autre, et toutes deux corrélées au déclin cognitif. La plupart des sujets présentaient une pathologie mixte. Environ un tiers des patients cliniquement déments ne remplissaient pas les critères neuropathologiques de la MA certaine, alors qu’une proportion tout aussi importante de sujets âgés non déments remplissaient ces critères.16 Sur le plan neuropathologique, la distinction entre les différents types de démence, et même entre déments et non déments, semble très difficile. On peut se demander si, s’il est utile de faire des distinctions cliniques entre les sous-types de démence, la neuropathologie n’existe peut-être même pas. Une étape vers la mesure directe de la maladie, plutôt que du phénotype clinique, serait de prendre des biomarqueurs comme résultat des études. La neuro-imagerie et le liquide céphalo-rachidien peuvent tous deux fournir des marqueurs de substitution utiles qui donnent une impression plus directe de la pathologie. De cette façon, la possibilité que différents types de pathologie coexistent chez un même sujet est appréciée. Par exemple, les mesures d’imagerie par résonance magnétique (IRM) suggérant une pathologie de type Alzheimer et une pathologie vasculaire peuvent être évaluées simultanément.
Etudes transversales par rapport aux études longitudinales
Les études avec un plan longitudinal sont préférées aux études avec un plan transversal pour plusieurs raisons. Il est concevable que les informations sur les facteurs de risque soient systématiquement différentes entre les patients et les témoins. Les données relatives aux patients doivent provenir d’un mandataire, qui peut se souvenir des antécédents médicaux différemment du mandataire d’un témoin ou du témoin lui-même. En outre, la prévalence est déterminée à la fois par le nombre de nouveaux cas sur une période donnée et par la durée de survie une fois que les patients sont atteints de la maladie. Par analogie, les résultats des études transversales peuvent refléter la contribution d’un facteur de risque au développement de la démence ainsi qu’à la survie après le début de la démence.
Une autre question importante à cet égard est que les facteurs de risque peuvent évoluer dans le temps.17 L’impact des facteurs environnementaux, tels que le tabagisme, l’alimentation, l’activité physique et les maladies vasculaires, peut changer dans le temps, à la fois chez un individu et dans les cohortes de naissance. Les facteurs de risque tels que la pression artérielle évoluent avec le vieillissement. En outre, la maladie, une fois qu’elle s’est déclarée, peut à son tour influencer le facteur de risque. Par exemple, le régime alimentaire d’un individu atteint de démence peut changer, lorsque la personne oublie de prendre ses repas de façon régulière. Par conséquent, la relation entre un facteur de risque et la maladie peut différer selon l’âge auquel le facteur de risque est mesuré par rapport au résultat.
Les modifications des facteurs de risque liées à l’âge rendent difficiles les inférences causales quant au développement de la démence. Les études sur la pression artérielle en relation avec la démence constituent un bon exemple de la façon dont la relation entre les facteurs de risque et la démence peut être influencée par le moment où le facteur de risque est mesuré.12,18 Il y a eu des rapports contradictoires, certaines études suggérant qu’une faible pression artérielle est associée à la démence, alors que d’autres rapportent le contraire, à savoir que l’hypertension artérielle est un facteur de risque de démence. Il est important de noter à cet égard que la pression artérielle diminue en raison de la démence. Il est donc important que ce facteur de risque (la pression artérielle) soit mesuré avant le début du processus pathologique. Cependant, à l’âge où la plupart des études sur le vieillissement commencent, c’est-à-dire à 65 ans, les individus ont déjà subi les premiers changements neuropathologiques qui conduisent finalement à la démence. Dès que le processus pathologique a commencé (cela peut être des années, voire des décennies, avant que la démence ne devienne manifeste), il est trop tard pour mesurer les facteurs de risque, car la maladie peut avoir commencé à influencer le facteur de risque lui-même.
Il semble donc que les facteurs de risque doivent être mesurés le plus tôt possible. Aujourd’hui, plusieurs études ont été réalisées avec un suivi de plus de 20 ans.19-21 Ces études, qui mesurent les facteurs de risque à mi-vie pour prédire la démence à la fin de la vie, ont jeté une certaine lumière sur l’incongruité perçue dans les études précédentes. En fait, les rapports contradictoires concernant l’effet de la pression artérielle sur le développement de la démence peuvent être entièrement expliqués par le moment de la mesure du facteur de risque. Les études transversales suggèrent qu’une pression artérielle basse est associée à la démence. Les études mesurant la pression artérielle au milieu de la vie ont systématiquement montré que l’hypertension au milieu de la vie est associée à la démence à la fin de la vie.