Groupe pharmacothérapeutique : Préparation anti-goutte, préparations inhibant la production d’acide urique. Code ATC : M04AA03.
Pharmacology: Pharmacodynamie : Mécanisme d’action : L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l’homme et est généré dans la cascade hypoxanthine → xanthine → acide urique. Les deux étapes des transformations ci-dessus sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le Febuxostat est un dérivé du 2-arylthiazole qui atteint son effet thérapeutique de diminution de l’acide urique sérique en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un puissant inhibiteur sélectif non purique de la XO (NP-SIXO) dont la valeur Ki d’inhibition in vitro est inférieure à un nanomolaire. Il a été démontré que le fébuxostat inhibe puissamment les formes oxydée et réduite de XO. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymes impliquées dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines, à savoir la guanine désaminase, l’hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, l’orotate phosphoribosyltransférase, l’orotidine monophosphate décarboxylase ou la purine nucléoside phosphorylase.
Efficacité et sécurité cliniques : L’efficacité du fébuxostat a été démontrée dans trois études pivots de phase 3 (les deux études pivots APEX et FACT, et l’étude supplémentaire CONFIRMS décrite ci-après) qui ont été menées chez 4101 patients atteints d’hyperuricémie et de goutte. Dans chaque étude pivot de phase 3, le febuxostat a démontré une capacité supérieure à abaisser et à maintenir les taux d’acide urique sériques par rapport à l’allopurinol. Le critère principal d’efficacité dans les études APEX et FACT était la proportion de patients dont les taux d’acide urique sérique des 3 derniers mois étaient < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). Dans l’étude complémentaire de phase 3 CONFIRMS, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients dont le taux d’urate sérique était < 6,0 mg/dL lors de la visite finale. Aucun patient ayant subi une transplantation d’organe n’a été inclus dans ces études (voir Précautions).
Étude CONFIRMS : L’étude CONFIRMS était une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, d’une durée de 26 semaines, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du fébuxostat 40 mg et 80 mg, en comparaison avec l’allopurinol 300 mg ou 200 mg, chez des patients souffrant de goutte et d’hyperuricémie. Deux mille deux cent soixante-neuf (2269) patients ont été randomisés : febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756), ou allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Au moins 65% des patients présentaient une insuffisance rénale légère-modérée (avec une clairance de la créatinine de 30-89 ml/min). La prophylaxie contre les poussées de goutte était obligatoire sur la période de 26 semaines.
La proportion de patients ayant un taux d’urate sérique < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) lors de la visite finale, était respectivement de 45 % pour 40 mg de fébuxostat, 67 % pour 80 mg de fébuxostat et 42 % pour 300/200 mg d’allopurinol.
ÉtudeAPEX : L’étude d’efficacité du fébuxostat contrôlée par l’allopurinol et le placebo (APEX) était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, multicentrique, de 28 semaines. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés : placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) ou allopurinol (300 mg QD pour les patients ayant une créatinine sérique de base ≤1.5 mg/dL ou 100 mg QD pour les patients ayant une créatinine sérique de base >1,5 mg/dL et ≤2,0 mg/dL). Deux cent quarante mg de fébuxostat (2 fois la dose la plus élevée recommandée) ont été utilisés comme dose d’évaluation de la sécurité.
L’étude APEX a montré une supériorité statistiquement significative du bras de traitement fébuxostat 80 mg QD par rapport aux doses conventionnellement utilisées d’allopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) dans la réduction de la sUA en dessous de 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (voir tableau 1).
Étude FACT : L’étude Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, multicentrique, de 52 semaines. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés : febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251), ou allopurinol 300 mg QD (n=253).
L’étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative des deux bras de traitement febuxostat 80 mg QD par rapport à la dose conventionnellement utilisée du bras de traitement allopurinol 300 mg pour réduire et maintenir la sUA en dessous de 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
Le tableau 1 résume les résultats des critères d’efficacité dans les 3 études : Voir le tableau 1.
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La capacité du fébuxostat à abaisser les taux d’acide urique sérique était rapide et persistante.
La réduction du taux d’acide urique sérique à <6,0 mg/dL (357 μmol/L) a été notée par la visite de la semaine 2 et a été maintenue tout au long du traitement.
Primaire dans le sous-groupe de patients atteints d’insuffisance rénale : Une analyse chez les patients atteints de goutte qui avaient une insuffisance rénale légère à modérée a été définie de manière prospective dans l’étude CONFIRMS, comme le montre le tableau 2, le febuxostat 80 mg était significativement plus efficace pour abaisser les taux d’urate sérique à < 6,0 mg/dL (357μmol/L) par rapport à l’allopurinol 300 mg/200 mg ou au febuxostat 40mg chez les patients qui avaient la goutte avec une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés). (Voir tableau 2.)Cliquez sur l’icône pour voir le tableau/diagramme/image
Primaire dans le sous-groupe de patients avec une sUA ≥ 10 mg/dL : Environ 40 % des patients (APEX et FACT combinés) avaient une sUA de base ≥ 10 mg/dL. Dans ce sous-groupe, le febuxostat a atteint le critère primaire d’efficacité (sUA < 6,0 mg/dL aux 3 dernières visites) chez 41 % (80 mg QD) des patients, contre 9 % dans les groupes allopurinol 300 mg/100 mg QD et 0 % dans les groupes placebo.
Dans l’étude CONFIRMS, la proportion de patients atteignant le critère primaire d’efficacité (sUA < 6.0 mg/dL lors de la visite finale) pour les patients ayant un taux d’urate sérique initial ≥ 10 mg/dL traités par le febuxostat 40 mg QD était de 27 % (66/249), par le febuxostat 80 mg QD de 49 % (125/254) et par l’allopurinol 300 mg/200 mg QD de 31 % (72/230), respectivement.
Résultats cliniques : proportion de patients nécessitant un traitement pour une poussée de goutte : Étude APEX : Au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, la proportion de sujets ayant nécessité un traitement pour une poussée de goutte était de 28%-febuxostat 80mg, 23%-allopurinol 300mg et 20%-placebo. Les poussées ont augmenté après la période de prophylaxie et ont progressivement diminué au fil du temps. Entre 46% et 55% des sujets ont reçu un traitement pour les poussées de goutte entre la semaine 8 et la semaine 28. Des poussées de goutte pendant les 4 dernières semaines de l’étude (semaines 24-28) ont été observées chez 15 % (febuxostat 80 mg), 14 % (allopurinol 300 mg) et 20 % (placebo) des sujets.
Étude FACT : Pendant la période de prophylaxie de 8 semaines, la proportion de sujets ayant nécessité un traitement pour une poussée de goutte était de 22 % et 21 % pour les groupes de traitement par febuxostat 80 mg et allopurinol 300 mg respectivement. Après la période de prophylaxie de 8 semaines, l’incidence des poussées a augmenté et a progressivement diminué au fil du temps (64% et 70% des sujets ont reçu un traitement pour des poussées de goutte de la semaine 8 à 52). Des poussées de goutte au cours des 4 dernières semaines de l’étude (semaines 49-52) ont été observées chez 6 % (fébuxostat 80 mg) et 11 % (allopurinol 300 mg) des sujets.
La proportion de sujets nécessitant un traitement pour une poussée de goutte (étude APEX et FACT) était numériquement plus faible dans les groupes ayant atteint un taux d’urate sérique moyen post-base <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL, ou <4,0 mg/dL par rapport au groupe qui a atteint un taux d’urate sérique moyen post-base ≥6,0 mg/dL au cours des 32 dernières semaines de la période de traitement (semaine 20-semaine 24 à semaine 49 – 52 intervalles).
Étude CONFIRMS : Les pourcentages de patients ayant nécessité un traitement pour des poussées de goutte (du 1er jour au 6e mois) étaient de 31 % et 25 % pour les groupes febuxostat 80 mg et allopurinol, respectivement. Aucune différence dans la proportion de patients nécessitant un traitement pour des poussées de goutte n’a été observée entre les groupes febuxostat 80 mg et 40 mg.
Etudes d’extension ouvertes à long terme : Étude EXCEL (C02-021) : L’étude Excel était une étude d’extension de sécurité de phase 3 de trois ans, ouverte, multicentrique, randomisée, contrôlée par l’allopurinol pour les patients qui avaient terminé les études pivots de phase 3 (APEX ou FACT). Au total, 1 086 patients ont été recrutés : febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) et allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Environ 69 % des patients n’ont pas eu besoin de changer de traitement pour obtenir un traitement final stable. Les patients qui ont eu 3 taux consécutifs de sUA >6,0 mg/dL ont été retirés.
Les taux d’urate sérique se sont maintenus dans le temps (c’est-à-dire que 91 % des patients sous traitement initial par 80 mg de fébuxostat avaient un taux de sUA <6,0 mg/dL au mois 36).
Les données sur trois ans ont montré une diminution de l’incidence des poussées de goutte avec moins de 4 % des patients nécessitant un traitement pour une poussée (c’est-à-dire que Les données sur trois ans ont montré une diminution de l’incidence des poussées de goutte avec moins de 4 % des patients nécessitant un traitement pour une poussée (c’est-à-dire que plus de 96 % des patients n’ont pas eu besoin de traitement pour une poussée) aux mois 16 à 24 et aux mois 30 à 36.
46 % des patients sous traitement stable final de febuxostat 80 mg QD ont présenté une résolution complète du tophus palpable primaire entre le début de l’étude et la visite finale.
L’étude FOCUS (TMX-01-005) était une étude de prolongation de 5 ans de phase 2, ouverte, multicentrique et de sécurité pour les patients qui avaient terminé les 4 semaines de dosage en double aveugle du febuxostat dans l’étude TMX-00-004. 116 patients ont été recrutés et ont reçu initialement 80 mg de febuxostat QD. 62% des patients n’ont pas nécessité d’ajustement de la dose pour maintenir un taux d’urate sérique <6,0 mg/dL et 38% des patients ont nécessité un ajustement de la dose pour atteindre une dose finale stable.
La proportion de patients ayant un taux d’urate sérique <6.0 mg/dL (357 μmol/L) lors de la visite finale était supérieure à 80 % (81-100 %) à chaque dose de fébuxostat.
Pendant les études cliniques de phase 3, de légères anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées chez les patients traités par le fébuxostat (5,0 %). Ces taux étaient similaires aux taux rapportés sous allopurinol (4,2 %) (voir rubrique Précautions d’emploi). Une augmentation des valeurs de TSH (>5,5 μIU/mL) a été observée chez les patients sous traitement à long terme par le fébuxostat (5,5 %) et les patients sous allopurinol (5,8 %) dans les études d’extension ouvertes à long terme (voir Précautions).
Études à long terme après commercialisation : L’étude CARES (TMX-67_301) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de non-infériorité comparant les résultats CV avec le fébuxostat par rapport à l’allopurinol chez les patients souffrant de goutte et ayant des antécédents de maladie CV majeure, notamment un IM, une hospitalisation pour angor instable, une procédure de revascularisation coronaire ou cérébrale, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire hospitalisé, une maladie vasculaire périphérique ou un diabète sucré avec des signes de maladie microvasculaire ou macrovasculaire. Pour atteindre une sUA inférieure à 6 mg/dL, la dose de fébuxostat a été titrée de 40 mg jusqu’à 80 mg (indépendamment de la fonction rénale) et la dose d’allopurinol a été titrée par incréments de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère et de 200 à 400 mg chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée.
Le critère d’évaluation primaire de CARES était le délai avant la première survenue d’un MACE, un composite d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral non fatal, de décès d’origine cardiovasculaire et d’angor instable avec revascularisation coronaire urgente.
Les critères d’évaluation (primaires et secondaires) ont été analysés selon l’analyse en intention de traiter (ITT) incluant tous les sujets qui ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de médicament de l’étude en double aveugle.
Dans l’ensemble, 56,6 % des patients ont interrompu prématurément le traitement de l’essai et 45 % des patients n’ont pas effectué toutes les visites de l’essai.
Au total, 6 190 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 32 mois et la durée médiane d’exposition était de 728 jours pour les patients du groupe fébuxostat (n 3098) et de 719 jours pour le groupe allopurinol (n 3092).
Les taux d’hospitalisations jugées pour insuffisance cardiaque, d’hospitalisations pour arythmies non associées à une ischémie, d’événements thromboemboliques veineux et d’hospitalisations pour accidents ischémiques transitoires étaient comparables pour le fébuxostat et l’allopurinol.
Pharmacocinétique : Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) du fébuxostat ont augmenté de manière proportionnelle à la dose après l’administration de doses uniques et multiples de 10 mg à 120 mg. Pour les doses comprises entre 120 mg et 300 mg, une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’ASC est observée pour le fébuxostat. Il n’y a pas d’accumulation appréciable lorsque les doses de 10 mg à 240 mg sont administrées toutes les 24 heures. Le fébuxostat a une demi-vie d’élimination terminale moyenne apparente (t1/2) d’environ 5 à 8 heures.
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été réalisées chez 211 patients atteints d’hyperuricémie et de goutte, traités par le fébuxostat 40-240 mg QD. En général, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses sont cohérents avec ceux obtenus chez les sujets sains, ce qui indique que les sujets sains sont représentatifs pour l’évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population de patients atteints de goutte.
Absorption : Le fébuxostat est rapidement (tmax de 1,0-1,5 h) et bien absorbé (au moins 84 %). Après des doses orales uniques ou multiples de 40 mg, 80 mg et 120 mg une fois par jour, la Cmax est d’environ 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL et 5,0-5,3 μg/mL, respectivement. La biodisponibilité absolue de la formulation du comprimé de fébuxostat n’a pas été étudiée.
Après l’administration de plusieurs doses orales de 80 mg une fois par jour ou d’une dose unique de 120 mg avec un repas riche en graisses, on a observé une diminution de 49 % et 38 % de la Cmax et une diminution de 18 % et 16 % de l’ASC, respectivement. Cependant, aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de la concentration d’acide urique sérique n’a été observée lors des tests (dose multiple de 80 mg). Ainsi, Feburic peut être pris sans tenir compte de l’alimentation.
Distribution : Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vss/F) du fébuxostat varie de 29 à 75 L après des doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d’environ 99.2 %, (principalement à l’albumine), et est constante sur la plage de concentration obtenue avec des doses de 40 et 80 mg. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites actifs varie d’environ 82 % à 91 %.
Biotransformation : Le fébuxostat est largement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le système du cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois sont présents dans le plasma humain. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaient formés principalement par le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP2C8 ou le CYP2C9 et que le glucuronide du fébuxostat était formé principalement par les UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Élimination : Le fébuxostat est éliminé par les voies hépatique et rénale. Après une dose orale de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49 % de la dose a été retrouvée dans les urines sous forme de fébuxostat inchangé (3 %), d’acyl glucuronide de la substance active (30 %), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs conjugués (13 %), et d’autres métabolites inconnus (3 %). En plus de l’excrétion urinaire, environ 45 % de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12 %), d’acyl glucuronide de la substance active (1 %), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs conjugués (25 %), et d’autres métabolites inconnus (7 %).
Influence rénale : Dans une étude pharmacocinétique de phase I dédiée, après l’administration de doses multiples de 80 mg de fébuxostat chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, la Cmax du fébuxostat n’a pas été modifiée, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L’ASC totale moyenne du fébuxostat a été multipliée par environ 1,8, passant de 7,5 μg-h/ml dans le groupe à fonction rénale normale à 13,2 μg-h/ml dans le groupe à dysfonctionnement rénal sévère. La Cmax et l’ASC des métabolites actifs ont augmenté jusqu’à 2 et 4 fois, respectivement. Cependant, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, après l’administration de plusieurs doses de 40 mg ou 80 mg de fébuxostat, les valeurs moyennes de la clairance orale (CL/F) du fébuxostat chez les patients atteints de goutte et d’insuffisance rénale légère (n=334), modérée (n=232) ou sévère (n=34) ont été diminuées de 14 %, 34 % et 48 %, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (n=89). Les valeurs médianes correspondantes de l’ASC du fébuxostat à l’état d’équilibre chez les patients atteints d’insuffisance rénale ont été augmentées de 18 %, 49 % et 96 % après la dose de 40 mg, et de 7 %, 45 % et 98 % après la dose de 80 mg, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique : Après l’administration de doses multiples de 80 mg de fébuxostat à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), la Cmax et l’ASC du fébuxostat et de ses métabolites n’ont pas été modifiées de manière significative par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Age : Il n’a pas été observé de changements significatifs de l’ASC du febuxostat ou de ses métabolites après l’administration de doses orales multiples de febuxostat chez les personnes âgées par rapport aux sujets sains plus jeunes.
Genre : Après l’administration de doses orales multiples de fébuxostat, la Cmax et l’ASC étaient respectivement 24% et 12% plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Cependant, la Cmax et l’ASC corrigées en fonction du poids étaient similaires entre les sexes. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction du sexe.
Toxicologie : Données de sécurité préclinique : Les effets dans les études non cliniques ont été généralement observés à des expositions supérieures à l’exposition humaine maximale.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité : Des études de cancérogénicité sur deux ans ont été menées sur des rats F344 et des souris B6C3F1. Une augmentation des papillomes et des carcinomes à cellules transitionnelles de la vessie urinaire a été observée à 24 mg/kg (25 fois l’exposition plasmatique humaine à la dose maximale recommandée de 80 mg/jour) et à 18,75 mg/kg (12,5 fois l’exposition plasmatique humaine à 80 mg/jour) chez les rats mâles et les souris femelles, respectivement. Les néoplasmes de la vessie urinaire étaient secondaires à la formation de calculs dans le rein et la vessie urinaire.
Une batterie standard de tests de génotoxicité n’a pas révélé d’effets génotoxiques biologiquement pertinents pour le fébuxostat.
Le febuxostat, à des doses orales allant jusqu’à 48 mg/kg/jour, n’a pas eu d’effet sur la fertilité et les performances de reproduction des rats mâles et femelles.
Il n’a pas été mis en évidence d’altération de la fertilité, d’effets tératogènes ou d’atteinte au fœtus dus au febuxostat. On a observé une toxicité maternelle à forte dose accompagnée d’une réduction de l’indice de sevrage et d’un développement réduit de la progéniture chez les rats à environ 4,3 fois l’exposition humaine. Les études de tératologie, réalisées chez des rats gravides à environ 4,3 fois et des lapins gravides à environ 13 fois l’exposition humaine n’ont pas révélé d’effets tératogènes.