Fibromes sous-muqueux, fertilité et corrélation possible avec l’épaisseur de la pseudocapsule en chirurgie de la reproduction

Abstract

Contexte et objectifs. Les fibromes sont liés à l’infertilité. La pseudocapsule fibroïdienne est un faisceau neurovasculaire entourant les léiomyomes riche en neurofibres impliquées dans la biologie du myomètre. Les auteurs ont évalué, par une étude cas-témoins, l’épaisseur de la pseudocapsule fibroïde (PF) par échographie (US) et les mesures histologiques, en fonction de la localisation utérine des fibromes. Méthodes. 137 patientes consécutives subissant une hystérectomie pour myomes utérins ont été recrutées et 200 myomes ont été évalués. Avant la chirurgie, les patientes ont subi une échographie (US) pour évaluer le nombre, la taille et la localisation des fibromes. Après la chirurgie, les spécimens de myome-pseudocapsule-myomètre ont été mesurés et évalués par un seul pathologiste expert. Les données US et histologiques ont été collectées et analysées statistiquement. Résultats. Nos résultats confirment la différence pertinente de l’épaisseur des FP, particulièrement représentée sous l’endomètre pour les LMs sous-muqueux. Les FP proches de la cavité endométriale étaient considérablement plus épaisses que celles des fibromes intramuraux et des fibromes sous-séreux mesurées par US (P=0,0001) et histologie (P=0,0001). Une mesure de coupure claire à 2 mm (P=0,0001) a été trouvée entre les FP endométriaux et tous les autres FP pour les mesures US ou histologiques. Conclusion. L’épaisseur des FP est considérablement plus élevée près de la cavité endométriale par rapport à celles des LM intramurales et sous-séreuses, suggérant un rôle potentiel soit dans la fertilité, soit dans la cicatrisation du myomètre.

1. Introduction

Les fibromes ou léiomyomes utérins (LMs) sont l’indication la plus fréquente dans le monde pour l’hystérectomie . Bien que la plupart des femmes atteintes de fibromes soient asymptomatiques, les LM peuvent provoquer des saignements utérins anormaux, des douleurs pelviennes et des troubles de la reproduction. Il est difficile d’évaluer correctement l’incidence des LMs utérins car elle augmente avec le vieillissement. Elles peuvent se produire chez plus de 30 % des patientes âgées de 40 à 60 ans. De nos jours, les LM utérines représentent non seulement un problème pour la santé des femmes, mais aussi un lourd fardeau économique. Il a été estimé que le coût social américain des LM utérines, en termes de coûts de soins, d’issues obstétriques défavorables et d’heures de travail perdues, est plus élevé que celui des cancers de l’ovaire, du sein et du côlon . Au cours de la dernière décennie, plusieurs traitements pharmacologiques et chirurgicaux ont été proposés pour une gestion conservatrice des LM utérins.

Afin de préserver la fertilité, un traitement conservateur devrait être proposé aux femmes souhaitant une grossesse, en particulier chez les jeunes patientes qui souhaitent recourir à des techniques de reproduction assistée (TRA). Il est généralement admis que les LM sous-muqueux ont un effet négatif sur la fertilité, par rapport aux femmes sans fibromes. Une analyse récente a indiqué que les LM intramuraux dépassant une certaine taille (>4 cm), même sans distorsion de la cavité, peuvent également avoir une influence négative sur la fertilité et que la présence de LM sous-séreux n’a que peu ou pas d’effet sur la fertilité.

Néanmoins, certaines études ont rapporté des résultats contradictoires et la plupart des données ne montrent aucune différence dans les résultats, quelle que soit la taille des fibromes. Vimercati et al. ont affirmé que les patientes présentant des fibromes >4 cm nécessitaient un nombre plus élevé de cycles pour obtenir une grossesse continue, par rapport aux autres groupes. Au contraire, Oliveira et al. ont conclu que les patientes présentant des fibromes sous-séreux ou intramuraux < 4 cm avaient des résultats de FIV-ICSI (taux de grossesse, d’implantation et d’avortement) similaires à ceux des témoins et que les femmes présentant des fibromes intramuraux > 4.0 cm avaient des taux de grossesse inférieurs à ceux des patientes présentant des fibromes intramuraux ≤ 4,0 cm de diamètre.

Yan et al. ont montré que les femmes présentant des fibromes intramuraux dont le plus grand diamètre < 2,85 cm ou la somme des diamètres déclarés < 2,95 cm avaient un taux d’accouchement significativement plus élevé que les patientes présentant des fibromes plus grands. Un effet négatif significatif sur le taux d’accouchement a été noté lorsque les fibromes intramuraux dont le plus grand diamètre était supérieur à 2,85 cm étaient pris en compte, par rapport aux contrôles appariés sans fibromes. Bien que les fibromes ne déformant pas la cavité n’affectent pas les résultats de la FIV/ICSI, les fibromes intramuraux de plus de 2,85 cm ont un effet négatif significatif sur le taux d’accouchement des patientes subissant une FIV/ICSI. D’autre part, Savarelos et al. ont rapporté que les femmes présentant une distorsion intracavitaire et subissant une myomectomie ont réduit de manière significative leur taux de fausses couches au milieu du trimestre dans les grossesses suivantes, le faisant passer de 21,7 à 0 % (P< 0,01). Ce résultat s’est traduit par une augmentation du taux de naissances vivantes de 23,3 à 52,0 % (P< 0,05). A l’inverse, Yarali et al. ont affirmé que les taux d’implantation et de grossesse clinique étaient similaires sur les fibromes intramuraux et sous-séreux (qui ne déformaient pas la cavité utérine). Horcajadas et al. ont conclu leur étude par l’absence de corrélation entre l’implantation et les fausses couches avec le nombre et la taille des léiomyomes, bien que l’étude se concentre sur l’expression génétique et non sur une étude comparative entre la position, la taille et le nombre des fibromes.

En essayant de comprendre la corrélation entre les LM et la fertilité, certains auteurs ont étudié en profondeur la structure anatomique et biologique des LM, afin de développer des traitements encore plus conservateurs et efficaces. L’étude de l’anatomie des LM a permis de mettre en évidence le rôle neuroendocrinien et biologique de la pseudocapsule fibroïde (FP), sorte de faisceau neurovasculaire entourant les LM, sur la physiologie du myomètre. Plusieurs études ont mis en évidence une nouvelle fonction endocrine de cette structure, qui pourrait avoir un rôle potentiel dans la cicatrisation utérine et la fertilité, notamment après myomectomie . Récemment, une origine non tumorale de la PF a été spéculée, mais plutôt une structure protectrice du tissu myométrial sain qui pourrait améliorer les mécanismes de régénération .

La PF est une entité anatomique bien connue, qui peut être évaluée sonographiquement et histologiquement . Dans un rapport préliminaire précédent, les auteurs ont examiné l’épaisseur de la pseudocapsule en fonction de la localisation utérine des LM, détectant une correspondance élevée entre l’échographie (US) et la mesure histologique. Néanmoins, la PF était considérablement plus épaisse sur les myomes sous-muqueux par rapport à ceux des LM intramuraux et sous-séreux, suggérant un rôle potentiel dans le mécanisme de guérison. Les limites de cette investigation impliquaient un nombre limité de patients. Par conséquent, l’objectif de cette étude prospective cas-témoins avec un seul chirurgien était de valider les résultats soulevés dans le rapport précédent et d’évaluer la répétabilité des techniques de mesure dans une grande cohorte de patients.

2. Matériel et méthodes

De 2009 à 2015, les auteurs ont mené une étude prospective monocentrique réalisée dans un hôpital universitaire affilié italien, dans une cohorte de patientes affectées par des fibromes et programmées pour une hystérectomie. Toutes les patientes sélectionnées ont consenti à participer à la recherche, ainsi qu’à être opérées. La conception de l’étude a été approuvée par l’IRB. Toutes les procédures étaient conformes aux directives de la Déclaration d’Helsinki sur l’expérimentation humaine. Toutes les patientes recrutées se plaignaient de symptômes liés aux fibromes, tels que des saignements menstruels abondants et des douleurs pelviennes. Le traitement chirurgical était cliniquement indiqué et la prise en charge des patientes n’a pas été modifiée par la participation à cette étude.

Un consentement écrit, éclairé et signé pour l’hystérectomie a été signé par toutes les patientes. Les cas d’hyperplasie de l’endomètre, de polypes utérins, de néoplasie intraépithéliale cervicale, de cancer de l’utérus ou du col de l’utérus, de pathologie annexielle primaire confirmée ou suspectée, d’adénomyose ou d’adénomyose ont été exclus de cette étude.

Les fibromes ont été exclus de l’analyse statistique s’ils avaient été cartographiés comme intraligamentaires et/ou dans la région isthmique-cervicale, ainsi que pédonculés.

Avant la chirurgie, les patientes ont subi une échographie dans les 10 premiers jours du cycle menstruel pour évaluer le nombre, la taille et la localisation des fibromes selon le système de sous-classification des LMs de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO), avec la classification suivante : Groupe 1 : FIGO Classes 1&2, Groupe 2 : FIGO Classes 3&4, et Groupe 3 : FIGO Classes 5&6 .

De plus, l’épaisseur de la pseudocapsule (l’anneau blanc entourant le myome) a été mesurée pour chaque myome en suivant les méthodes décrites dans le rapport précédent .

L’examen US et les mesures ont été effectués par un seul expert US (A.T.). Les systèmes US suivants ont été utilisés : un système US Logic 7 Pro (GE-Kretz, Zipf, Autriche) ou un système US Voluson 730 (GE-Kretz, Zipf, Autriche) équipé d’un transducteur transvaginal de 3,8 à 5,2 MHz. Les deux machines ont été réglées par le producteur Industries avec une qualité de niveau moyen, par un réglage US standard de Doppler et d’échelle de gris.

Les hystérectomies ont été réalisées à la fois dans un cadre laparoscopique ou laparotomique aux dix premiers jours du cycle menstruel. Après la chirurgie, les spécimens de myome-pseudocapsule-myomètre ont été mesurés et évalués par un seul pathologiste expert (M.P.), en aveugle pour les données des patientes. L’analyse pathologique a été réalisée selon la même méthodologie que celle décrite dans le rapport précédent . Ensuite, les données US et histologiques ont été collectées et envoyées pour l’analyse statistique à un membre de cette équipe de recherche internationale, puis tous les résultats ont été analysés, et le manuscrit a été rédigé par trois membres de cette équipe.

3. Analyse statistique

Les mesures de la PF ont été testées pour une distribution normale en utilisant des tracés Q-Q. Les deux épaisseurs de LM, mesurées par US et histologie, ont été analysées par le test ANOVA à sens unique. La valeur P <0,05 a été considérée comme statistiquement significative. En étendant la méthode d’ANOVA, nous avons utilisé le test T de Student pour chaque paire (<0,05, le test de Tukey-Kramer pour toutes les paires (<0,05), la comparaison avec le test Best Hsus MCB (<0,05) et le test de Dunnett (<0,05). Une analyse exploratoire a été effectuée avec une partition à trois divisions, car il n’existait pas de modèle préalable. La corrélation de Pearson a été employée pour trouver si une corrélation positive existe entre les deux mesures, car les données sont normalement distribuées (tracés Q-Q non vus). L’aire sous la courbe a été réalisée avec les courbes ROC. Les analyses ont été effectuées avec le progiciel statistique JMP 9 (SAS) et SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

4. Résultats

Plus de cent trente-sept patientes consécutives subissant une hystérectomie pour LM ont été enrôlées dans cette étude. Une distribution normale a été observée dans les trois groupes de classification FIGO. Le nombre total de LM énucléés était de 200 : 62 fibromes dans les classes FIGO 1&2, 73 dans les classes FIGO 2&3, et 65 dans les classes FIGO 5&6.

Les FP proches de la cavité endométriale étaient considérablement (P=0.0001) plus épaisses que celles des LM intramurales et sous-séreuses mesurées par US ( versus et mm) et histologie ( versus et mm), respectivement.

Une différence significative a été observée entre les trois groupes, pour les deux mesures, en utilisant tous les tests mentionnés ci-dessus (Figures 1(a) et 1(b)).

(a)
(a)
(b)
(b)

. (a)
(a)(b)
(b)

Figure 1
(a) La fovéa myométrique après énucléation du myome ; (b) la pseudocapsule avec des ponts fibro-connectifs blancs mis en évidence lors de la myomectomie hystéroscopique.

En analyse exploratoire, une mesure de coupure claire à 2 mm (P=0,0001) a été trouvée entre les FP proches de l’endomètre et tous les autres FP pour les mesures US ou histologiques. L’aire sous la courbe était de 0,949 pour l’US et de 0,953 pour l’histologie pour les fibromes de la cavité endométriale (Figure 2).

Figure 2
Aire sous la courbe pour la mesure US (0.949) et les mesures histologiques (0,953) pour l’épaisseur de la pseudocapsule des fibromes de localisation de la cavité endométriale. Les valeurs sont proches de 1, indiquant ainsi que ce test est d’une grande précision pour les mesures de pseudocapsules des fibromes de la cavité endométriale.

La corrélation entre les mesures échographiques et histologiques était proche de 1, indiquant que les mesures échographiques et histologiques sont positivement corrélées (0,954 P=0,000) (corrélation de Pearson).

5. Discussion

Les auteurs ont constaté que l’épaisseur de la PF était significativement différente selon la position utérine des LMs. La FP des LMs sous-muqueuses apparaît considérablement plus épaisse en comparaison avec celles des LMs intramurales et sous-séreuses. Ces caractéristiques de la PF en fonction de leur localisation ont été observées à la fois dans l’US pré-chirurgicale et dans les examens histologiques et les mesures US et histologiques étaient hautement corrélées. L’un des principaux atouts de cette étude par rapport à la précédente est la grande cohorte de patientes concernées.

Les fibromes sous-muqueux ont un effet négatif statistiquement significatif sur les taux de grossesse clinique, comme le rapporte une méta-analyse de 13 études ; l’étude a également montré une moindre importance des fibromes intramuraux sur les taux de grossesse clinique. En ce qui concerne les taux d’accouchement, les fibromes sous-muqueux et intramuraux ont eu un impact négatif. Au contraire, les myomes sous-séreux n’ont montré aucun effet sur les taux de grossesse clinique et d’accouchement.

Une méta-analyse de Pritts et al. a montré que les fibromes sont généralement liés à une diminution statistiquement significative de la fertilité, en ce qui concerne les taux de grossesse clinique et d’accouchement et, simultanément, à une augmentation des taux de fausses couches. Les fibromes sous-muqueux ont la plus grande corrélation statistique négative sur les taux de grossesse clinique, alors les fibromes intramuraux ont entraîné des taux de naissance significativement plus faibles et des taux de fausses couches plus élevés.

Pritts et al. ont conclu que les patientes présentant des fibromes sous-muqueux et intramuraux ont des résultats reproductifs plus faibles que les patientes sans fibromes.

Ces conclusions chirurgicales sont en contradiction avec les études portant sur la réceptivité endométriale des utérus présentant des fibromes sous-muqueux, montrant que l’ablation chirurgicale des fibromes intramuraux n’entraîne aucune amélioration des résultats. Rackow et al. ont rapporté que les marqueurs de réceptivité endométriale diminuent de manière significative dans les fibromes sous-muqueux, alors que la même chose est évidente pour les fibromes intramuraux, en particulier pour le gène HOXA10. Après des myomectomies intramurales, Unlu et al. ont observé une augmentation statistiquement significative de ces marqueurs de réceptivité, mais ils n’ont malheureusement pas observé un tel effet dans les myomectomies sous-muqueuses. Globalement, il n’existe que ces deux études sur la réceptivité de l’endomètre et la myomectomie. Bien que les preuves soient encore minimes, nous supposons que l’un des facteurs de l’amélioration des taux d’implantation après l’ablation des fibromes intramuraux et sous-muqueux est l’amélioration du profil d’implantation. Bien que la préservation de la pseudocapsule n’entraîne aucune complication postopératoire précoce et de bons taux de fertilité, de nouvelles études doivent être menées sur le rôle de la préservation de la pseudocapsule des fibromes et sur les marqueurs d’implantation.

D’un autre côté, de nombreuses autres théories ont été développées jusqu’à présent pour l’amélioration des taux de fertilité après une myomectomie sous-muqueuse. Horne et al. ont passé en revue la théorie, comme la distorsion mécanique de la cavité endométriale, la perturbation de la zone de jonction au sein de la couche myométriale, l’altération de la vascularisation due à l’expression anormale des facteurs angiogéniques, les changements médiés par l’inflammation dans l’endomètre et, enfin nouveau, l’altération des facteurs de réceptivité endométriale.

Au vu des évidences chirurgicales ci-dessus, nous avons pu corréler la plus grande épaisseur de la PF dans les LM sous-muqueux puis dans les LM intramuraux. Parmi les théories possibles qui ont été proposées afin d’expliquer comment les fibromes peuvent altérer la fertilité , bien que nous n’ayons pas une explication claire de la raison pour laquelle il y a une augmentation de l’épaisseur des LM dans les LM sous-muqueux et intramuraux, nous devons considérer cette évidence et l’étudier davantage.

Nos théories formulées sur l’impact potentiel de l’épaisseur de la pseudocapsule dans la fertilité pour une enquête future considèrent les raisons mécaniques et les différences dans les composants d’expression génétique.

La pseudocapsule entourant les fibromes est constituée de myomètre comprimé contenant des nerfs et des vaisseaux sanguins qui se poursuivent dans le myomètre adjacent . Le stroma utérin pourrait ne pas permettre le développement de la pseudocapsule intramurale comme dans les fibromes proches de la cavité endométriale. En outre, l’un des changements histologiques endométriaux les plus fréquemment observés autour des LM sous-muqueux est l’atrophie et l’ulcération glandulaires, affectant également la partie proximale et distale de l’endomètre au-dessus des LM. Il est possible que la PF la plus épaisse des LMs sous-muqueux soit impliquée dans la modification de l’endomètre qui réduira systématiquement la fertilité féminine. La croissance de la PF des LMs sous-muqueux pourrait réduire et affecter négativement l’endomètre sus-jacent, devenant atrophique. Ce qui n’est pas clair, c’est si l’augmentation de l’épaisseur de la PF doit également augmenter la quantité du quota normal de fibres neuroendocrines. Normalement, le produit du gène de la protéine 9.5 (PGP9.5) et l’ocytocine n’ont pas montré de différences significatives dans la densité entre la PF et le myomètre normal adjacent, indépendamment de l’emplacement du fibrome dans l’utérus. Les fibres nerveuses immunoréactives neuroendocrines PGP9.5 pourraient être impliquées dans la physiopathologie des LM utérins et affecter la contractilité musculaire, le péristaltisme utérin et la cicatrisation musculaire.

De l’autre côté, la vascularisation de la pseudocapsule présente un désarroi dans l’architecture vasculaire avec une absence de parallélisme des vaisseaux et des distances intervasculaires variables. La densité différente des vaisseaux par espace indique une ramification vasculaire anormale de la pseudocapsule et certaines parois vasculaires sans interruption indiquent une tortuosité des vaisseaux. Il existait des espaces vasculaires qui ne communiquaient pas avec d’autres vaisseaux (vaisseaux en « cul-de-sac »). Toutes les données précédentes présentent les caractéristiques géométriques des vaisseaux des néoplasmes malins. D’autre part, des différences dans le profil génétique sont exprimées entre les fibromes et l’endomètre adjacent. L’expression des promoteurs de l’angiogenèse est réduite par rapport au myomètre tandis que le précurseur de l’inhibiteur de l’angiogenèse a une expression réduite par rapport à l’endomètre. Cela explique la densité microvasculaire réduite dans les fibromes par rapport à l’endomètre. De toute évidence, une analyse approfondie des microréseaux entre les fibromes de différentes localisations, leurs pseudocapsules et l’endomètre adjacent doit être réalisée. Les pseudocapsules situées à différents endroits doivent être examinées comme des tissus différents. D’après les données actuelles, l’angiogenèse des pseudocapsules est accrue, plus encore que celle du myomètre voisin. D’après ces données, elle est mandatée par le myomètre mais pas par le fibrome, tandis que les résultats de la séquence MED12 entre le pseudocapsule et le fibrome, indiquent l’origine non tumorale du pseudocapsule . En outre, les tumeurs solitaires et multiples doivent être analysées dans des ensembles différents, parce que les fibromes multiples proviennent de mécanismes associés à MED-12, alors que ce n’est pas le cas pour les solitaires.

Pour l’importance du FP dans la physiologie du muscle du myomètre, en cas de LMs sous-muqueux, le traitement chirurgical pourrait ne pas être adéquat en épargnant le FP, pour sauver le faisceau neurovasculaire du LMs. Considérant que le PF doit être préservé lors de la procédure de myomectomie, le tranchage hystéroscopique classique dans le contexte du myomètre ne pouvait pas garantir une approche « épargnant le myomètre » et donc l’intégrité de sa pseudocapsule. Récemment, la myomectomie hystéroscopique en  » boucle froide  » a été rapportée comme une procédure sûre et efficace pour l’ablation des LM sous-muqueuses avec développement intramural. Cette technique permet d’identifier et d’épargner la PF (Figure 3) et le myomètre sain environnant de manière mécanique, en coupant les ponts conjonctifs de la PF qui ancrent la LM au myomètre, sans utiliser d’électricité . Dans une analyse rétrospective d’une grande cohorte de patientes ayant subi une myomectomie à boucle froide, Mazzon et al. ont rapporté un taux de synéchies post-chirurgicales de 4,29 %, dont 3,94 étaient des synéchies légères retirées avec la pointe de l’hystéroscope pendant l’hystéroscopie de suivi, 2 mois après la chirurgie. Les auteurs ont indiqué que la préservation de la PF et de l’intégrité du myomètre était associée à très peu de complications chirurgicales et à une meilleure cicatrisation, à une réduction du risque de rupture utérine et à de bons taux de fertilité et résultats d’accouchement .

Figure 3
Pseudocapsule de myome en blanc mise en évidence par un cercle rouge lors d’une myomectomie hystéroscopique COLD LOOP.

Concernant les LM intramuraux, des études ont déjà été publiées qui soulignent l’importance de la technique intracapsulaire pour préserver l’intégrité du myomètre lors de l’énucléation des LM, en épargnant la pseudocapsule (Figure 4) . À la lumière des résultats de l’étude et du rapport précédent , les auteurs ont affirmé que le FP devrait toujours être préservé, autant que possible, pendant la procédure de myomectomie, pour avoir une meilleure cicatrisation myométriale et un meilleur résultat sur la fertilité successive .

Figure 4
La pseudocapsule du myome est mise en évidence dans le cercle rouge : elle est incisée et clivée du fibrome avec un instrument chirurgical (pour énucléer uniquement le fibrome), en préservant le myomètre sous la pseudocapsule.

6. Conclusions

Considérant l’intérêt croissant sur les LM et leurs implications sur la fertilité, l’évaluation de la PF pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans la recherche clinique et le traitement des myomes utérins, en raison de son rôle neuroendocrinien et biologique sur le myomètre et sur la cicatrisation myométriale post-chirurgicale. Nos résultats confirment la différence pertinente d’épaisseur de la PF, particulièrement épaissie sous l’endomètre pour les LMs sous-muqueux. Comme les LMs sous-muqueux sont largement décrits scientifiquement comme la cause de la stérilité et de l’infertilité, la PF devrait être davantage étudiée pour l’importance possible de sa préservation afin d’améliorer la fertilité, également en corrélation avec la guérison post-myomectomie et la prévention, c’est-à-dire l’adhésion intra-utérine. Les études futures devraient se concentrer sur la corrélation entre le volume des LMs et l’épaisseur de la FP, sa quantité de neurofibres, et son rôle sur les résultats médicaux, chirurgicaux et de fertilité.

Conflits d’intérêts

Les auteurs certifient qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts réels ou potentiels en relation avec cet article et ils révèlent tout intérêt ou lien financier, direct ou indirect, ou toute autre situation qui pourrait soulever la question de la partialité du travail rapporté ou des conclusions, implications ou opinions énoncées, y compris les sources commerciales ou autres sources de financement pertinentes pour les auteurs individuels ou pour les départements ou organisations associés, les relations personnelles ou la concurrence académique directe.

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