Frontiers in Endocrinology

Introduction

Les prolactinomes, l’un des adénomes hypophysaires qui synthétisent la prolactine (PRL), représentent jusqu’à 45% de tous les adénomes hypophysaires et sont fortement associés à des symptômes selon l’hyperprolactinémie dans la pratique clinique (1). Chez les patients atteints de prolactinomes, les symptômes les plus courants sont la galactorrhée ou les troubles menstruels chez les femmes ainsi que la perte de libido et les troubles de l’érection chez les hommes (2). Selon la taille de la tumeur, les prolactinomes sont classés en microprolactinomes (<10 mm de diamètre) ou en macroprolactinomes (≥10 mm de diamètre). Les microprolactinomes présentent une sécrétion relativement faible de PRL et un meilleur pronostic tandis que les macroprolactinomes sont plus souvent associés à des difficultés particulières de prise en charge en raison de leur sécrétion élevée de PRL et de leurs comportements biologiques agressifs (3, 4).

Dans la pratique clinique, les agonistes dopaminergiques (AD) sont recommandés comme traitement de première intention pour les patients atteints de prolactinomes afin de contrôler le volume tumoral, de normaliser la sécrétion de PRL, d’atténuer les symptômes neurologiques et de restaurer les fonctions normales de l’hypophyse (5-7). Les traitements chirurgicaux sont considérés comme une thérapie de seconde ligne uniquement pour les patients qui ne peuvent pas tolérer de fortes doses d’AD ou qui ne répondent pas à l’administration d’AD (5). Les traitements médicamenteux à long terme sous forme d’AD, notamment la bromocriptine (BRC) et la cabergoline (CAB), sont très efficaces pour inhiber la prolifération de la tumeur dans la plupart des cas (8). Cependant, de nombreux patients sont réfractaires ou intolérants aux thérapies médicales. Une rechute de l’hyperprolactinémie après l’arrêt du traitement médicamenteux a été observée dans un certain nombre d’études (9-11). Pire encore, les effets indésirables des AD sur les valves cardiaques ont également suscité une grande attention tout récemment (12, 13). Jusqu’à présent, les traitements chirurgicaux ne sont choisis comme thérapies de première ligne que dans des conditions particulières telles que l’apoplexie d’une tumeur hypophysaire, la détérioration visuelle aiguë, l’hypertension crânienne ou après avoir pris en compte les préférences du patient (14, 15). En se basant sur le fait que les techniques neurochirurgicales modernes pour les approches hypophysaires ont été remarquablement développées au cours des dernières décennies, en particulier le développement de la chirurgie transsphénoïdale endoscopique, un niveau de PRL normalisé et une fonction gonadique restaurée après une résection complète de la tumeur ont été montrés dans des cas émergents avec des complications sévères peu fréquentes (16-18).

Bien qu’il soit bien accepté que les prolactinomes répondent bien au traitement par les AD et que la normalisation du taux de PRL puisse être obtenue chez la majorité des patients au cours d’une intervention de longue durée, la récurrence de l’hyperprolactinémie chez un pourcentage élevé de patients a été observée après le retrait des médicaments dans différentes études. Afin d’obtenir le meilleur pronostic possible pour les patients atteints de prolactinomes, les stratégies thérapeutiques optimales font encore l’objet de discussions et peuvent représenter des difficultés pour les cliniciens. Afin de fournir des recommandations fondées sur des preuves aux cliniciens, nous avons effectué une méta-analyse pour comparer l’efficacité de la normalisation à long terme de la PRL entre le traitement médical primaire et le traitement chirurgical primaire chez les patients atteints de prolactinomes. Notre objectif est de fournir une chance de rémission à long terme pour le microprolactinome et le macroprolactinome.

Méthodes

Cet article a été rédigé en suivant les directives Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (19).

Critères d’éligibilité

1. Patients ayant un diagnostic certain de microprolactinome ou de macroprolactinome. Aucune restriction sur l’âge et le sexe.

2. Les patients ayant reçu soit des traitements DAs (limités au BRC et CAB), soit des traitements chirurgicaux avec différentes approches en tant que thérapie de première ligne ont été inclus. Les patients ayant reçu un traitement DAs avant la chirurgie ont été exclus du groupe chirurgie. Les patients qui ont eu un traitement radio ou chirurgical avant l’intervention DAs ont été exclus du groupe médicament.

3. Groupe médicament:

(1) La durée du traitement était d’au moins 2 ans et la normalisation de la PRL doit être confirmée par des données solides pendant le traitement (5).

(2) La période de suivi des patients était d’au moins 12 mois après le retrait du médicament. Les patientes qui sont tombées enceintes pendant cette période ont été exclues. Le taux de rémission après le retrait des AD doit être signalé ou peut être calculé.

(3) Des informations supplémentaires telles que le sexe, l’âge, la dose moyenne d’AD et la PRL moyenne avant le traitement doivent être fournies.

Groupe chirurgie:

(1) La période de suivi des patients était d’au moins 12 mois après la chirurgie. Le taux de rémission à long terme doit être rapporté ou calculé.

(2) Le maintien des AD après la chirurgie doit être mentionné si nécessaire.

(3) Des informations supplémentaires telles que le sexe, l’âge, la dose moyenne d’AD et la PRL moyenne avant la chirurgie doivent être fournies. C’est mieux si le taux de rémission à court terme immédiatement après la chirurgie était rapporté.

4. Nous avons résumé tous les types d’études, y compris les rapports de cas avec au moins 3 sujets.

Stratégie de recherche

Les bases de données suivantes ont été recherchées pour identifier les articles traitant des prolactinomes traités par des stratégies médicales ou chirurgicales : Medline/PubMed, EMBASE/Ovid, et Web of Science. Les recherches ont été effectuées en juillet 2018, en utilisant comme phrases clés  » prolactinome « ,  » adénome hypophysaire sécrétant de la prolactine « ,  » hyperprolactinémie « ,  » traitement médical « ,  » agoniste de la dopamine  » et  » traitement chirurgical  » dans diverses combinaisons. La stratégie de recherche a été modifiée pour s’adapter à chaque base de données. Nous n’avons imposé aucune restriction linguistique. Nous avons également effectué une recherche manuelle dans les listes de références de chaque article ciblé afin d’acquérir d’autres études connexes. Afin d’identifier les essais cliniques pertinents en cours, une recherche supplémentaire a également été effectuée sur ClinicalTrials.gov.

Extraction des études

Qianquan Ma (réviseur principal) et Jun Su (réviseur secondaire) ont indépendamment examiné les titres et les résumés de chaque article trouvé dans la procédure de recherche et ont obtenu les versions en texte intégral de toutes les études potentiellement éligibles. Une fois les articles en texte intégral récupérés, les examinateurs ont vérifié une nouvelle fois les études et appliqué les critères d’admissibilité pour exclure d’autres articles. Tous les désaccords ont fait l’objet d’un consensus final après plusieurs discussions sérieuses entre les examinateurs. Dans les cas où les études fournissaient des informations limitées sur l’intervention ou les résultats post-traitement, les auteurs ont été contactés pour fournir des données détaillées. L’extraction complète des données dans la fiche d’extraction des données a été réalisée après que les réviseurs aient identifié indépendamment les cas de chaque article ciblé et soient parvenus à un accord final. La fiche d’extraction des données contenait les informations suivantes sur les patients inscrits, les interventions thérapeutiques, les résultats cliniques et les mesures de qualité de l’étude.

Analyse statistique

Les données sont présentées sous forme de fréquences, de moyenne ± écart-type ou de médiane (intervalle). Le test de Kolmogorov-Smirnov à 1 échantillon a été effectué pour examiner si les échantillons se distribuaient normalement. Les différences de sexe, d’âge, de niveau moyen de PRL avant traitement et de taux de rémission à long terme ont été estimées par le test de Mann-Whitney-U. Les diagrammes forestiers ont été réalisés à l’aide du logiciel R version 3.4.0 et du package « Meta ». Toutes les autres analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de logiciels statistiques commerciaux (IBM SPSS Statistics 24.0). Une valeur de P < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Résultats de la recherche

Les résultats de notre stratégie de recherche sont présentés dans la figure 1. Les publications potentiellement pertinentes ont été identifiées par la recherche documentaire à partir de plusieurs bases de données avant juillet 2018. Sur la base de l’examen rapide des titres et des résumés des articles, nous avons identifié 76 articles comme des cibles potentielles pour une analyse approfondie du texte intégral. Il y avait 8 articles sans texte intégral et la plupart d’entre eux étaient enregistrés dans la base de données EMBASE exclusivement. Après une évaluation détaillée des critères d’admissibilité, 13 publications comprenant un total de 809 patients ont été incluses dans la méta-analyse finale (9-11, 20-29). Les détails des 13 articles sont résumés dans le tableau 1.

Résultats cliniques des interventions

Pour évaluer les sources potentielles d’hétérogénéité, nous avons effectué un test de Mann-Whitney-U pour les facteurs entre la cohorte de médicaments et la cohorte de chirurgie. Aucune différence statistique n’a été trouvée dans l’âge, le sexe et les niveaux de PRL avant le traitement (tableau 1).

Médication vs chirurgie comme traitement de première ligne sur le taux de rémission à long terme de tous les prolactinomes

En raison de la forte hétérogénéité de la taille de l’effet dans la cohorte de médication (I2 = 70%, P < 0,01), un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour la méta-analyse. Les résultats sont présentés dans la figure 2. Le taux de rémission à long terme était de 52 % (IC 95 % : 0,43-0,61) chez les patients traités par les AD, contre 88 % (IC 95 % : 0,82-0,92). Une différence significative a été trouvée entre les deux groupes (P = 0,001), tableau 2.

Médication vs chirurgie comme traitement de première ligne sur le taux de rémission à long terme des microprolactinomes

Une hétérogénéité élevée a également été détectée dans la cohorte de médication (I2 = 61%, P = 0,03), nous avons donc choisi un modèle à effets aléatoires pour l’analyse. Les résultats de la figure 3 indiquent un taux de rémission à long terme plus élevé dans la cohorte de chirurgie, 91 % (IC 95 % : 0,84-0,95) que dans la cohorte d’AD, 60 % (IC 95 % : 0,50-0,69). Parallèlement, une différence significative a été montrée dans le tableau 2 (P = 0,002).

Médication vs chirurgie comme traitement de première ligne sur le taux de rémission à long terme des macroprolactinomes

Aucune hétérogénéité n’a été trouvée dans les études (I2 = 0%, P = 0,45 ; I2 = 0%, P = 0,74). Le modèle à effet aléatoire a été analysé pour cette recherche. Les données de la figure 4 ont montré des résultats cohérents avec tous les microprolactinomes et les microprolactinomes. Un meilleur pronostic a été identifié dans la cohorte chirurgie, 77% (IC 95% : 0,66-0,86) que dans la cohorte médicaments, 43% (IC 95% : 0,36-0,49). Il y a également une différence significative montrée dans le tableau 2 (P = 0,003).

Risque de biais

L’influence d’une seule étude sur le risque global a été évaluée graphiquement en utilisant des diagrammes en entonnoir. La forme en entonnoir avec le sommet près de la symétrie, ce qui indique qu’aucune étude n’a eu un grand impact sur les résultats. Cependant, le nombre relativement faible de publications dans la cohorte chirurgicale peut entraîner un risque de biais. Les études non disponibles sans texte intégral pourraient être une autre raison de risque de biais.

Discussion

Les traitements les plus couramment recommandés pour les prolactinomes sont le CAB et le BRC. Ces deux médicaments ont la particularité d’activer le récepteur de la dopamine exprimé sur les cellules du prolactinome, donc de provoquer la mort cellulaire, de diminuer le métabolisme cellulaire et d’inhiber la production et la sécrétion de PRL (30, 31). Il a été démontré que le CAB est plus efficace et mieux toléré que le BRC avec une fréquence d’administration moindre (32, 33). Cependant, chez les patients traités à long terme par des AD, outre les effets indésirables bien connus tels que les maux de tête, les vertiges, les nausées et les vomissements, le risque accru d’anomalies des valves cardiaques a également été soulevé récemment (34, 35). Bien que l’administration d’AD ait été appliquée avec grand succès chez des patients atteints de prolactinomes, un certain nombre de patients ont été signalés comme présentant une récurrence de l’hyperprolactinémie après le retrait des médicaments, même s’ils répondaient à des critères stricts d’interruption pendant la durée du traitement (9, 10, 25). Si l’on obtient un traitement suffisant par DAs pendant 2 ans avec un taux de PRL normalisé et une réduction évidente de la masse tumorale (50 % ou plus), il existe toujours des possibilités de récurrence de l’hyperprolactinémie après le retrait des médicaments, ce qui suggère que le traitement médicamenteux ne peut pas garantir une rémission à long terme, même chez les personnes qui répondent aux thérapies DAs. Jusqu’à présent, la chirurgie hypophysaire est acceptée comme traitement de deuxième intention chez les non-répondants au traitement médical ou chez ceux qui ne peuvent pas tolérer les effets secondaires des AD. Elle est également considérée comme un traitement de première intention dans des conditions particulières telles que l’hémorragie intratumorale ou l’apoplexie (36). Compte tenu de la croissance avancée de la neurochirurgie moderne, en particulier du développement des techniques transsphénoïdales endoscopiques, une plus grande étendue de la résection et une meilleure sécurité peuvent être obtenues grâce au champ de visualisation plus large pendant les opérations. L’approche endoscopique offre une résection plus efficace et plus sûre du tissu tumoral grâce à une vue rapprochée supérieure et à une vision élargie de la zone chirurgicale. Ainsi, davantage de tissu nerveux normal peut être identifié et préservé pendant la manipulation (37). Les taux plus élevés de restauration hormonale et d’amélioration de la vue, ainsi que l’incidence plus faible des complications postopératoires indiquent tous que la chirurgie hypophysaire moderne efficace peut être une stratégie alternative pour la gestion des prolactinomes (21, 38). En outre, des preuves ont montré que les taux de guérison chirurgicale sont plus faibles chez les patients qui ont reçu un traitement par AD avant l’opération, peut-être en raison de la fibrose tumorale induite par le médicament (39, 40). De ce point de vue, nous avons des raisons de considérer, entre la médication et la chirurgie, quel est le choix optimal pour les prolactinomes, en particulier pour les patients présentant des microprolactinomes et un faible taux de PRL.

Pour comparer directement les taux de rémission à long terme du traitement médicamenteux par rapport au traitement chirurgical, nous avons effectué une méta-analyse chez les patients ayant reçu une chirurgie comme traitement de première ligne et chez les patients traités par DAs comme traitement de première ligne. Dans la cohorte du traitement médicamenteux, nous avons sélectionné les patients qui répondaient aux critères de sevrage médicamenteux, indiquant qu’ils étaient sensibles aux AD et qui ont obtenu une normalisation du taux de PRL lors des procédures de traitement. Par conséquent, les patients présentant une résistance ou une intolérance aux traitements médicamenteux ont été exclus de cette étude. Notre objectif dans cette étude était d’estimer le pronostic des patients ayant accepté différentes interventions, le taux de rémission à long terme était donc la mesure exclusive. De manière surprenante, les résultats de cette analyse groupée ont montré que les taux de rémission à long terme de la cohorte chirurgicale étaient significativement plus élevés non seulement pour l’ensemble des prolactinomes, mais aussi pour les microprolactinomes et les macroprolactinomes, respectivement. Dans notre étude, le taux de rémission de 91% est légèrement plus élevé que les taux de rémission chirurgicale précédemment rapportés de 82 à 86% pour les patients atteints de microprolactinomes (41-44). Le taux de rémission de 77 % est presque similaire aux données rapportées pour les patients atteints de macroprolactinomes, allant de 48 à 76 % (45-47). Aucune des études de la cohorte chirurgicale n’a montré de mortalité. Le diabète insipide transitoire, la rhinorrhée du liquide céphalorachidien, la perte visuelle et la parésie du nerf oculomoteur et du nerf abducens ont été les principales morbidités à faible fréquence. Des hypocorticismes postopératoires chez quelques patients ont également été enregistrés dans certaines études. Bien que le résultat clinique à long terme des thérapies principalement chirurgicales soit significativement meilleur que celui des thérapies par AD, la plupart des études de notre cohorte chirurgicale ont mentionné la contribution indéniable du traitement par AD pour les patients dont le niveau de PRL n’était pas contrôlé après l’opération, ce qui a démontré la nécessité d’une stratégie multithérapeutique dans certains cas. Si l’on considère que près de 10 à 20 % des patients ne répondent pas au traitement par AD en termes de normalisation de la PRL ou sont intolérants aux effets secondaires (48, 49), et que cette partie des patients a été exclue de notre cohorte de médicaments, les taux de rémission clinique totale chez les patients traités par AD en première intention doivent être encore plus faibles que les résultats de notre étude. De plus, une autre recherche a prouvé le lien entre le taux élevé de rémission chirurgicale et les niveaux de LRR préopératoires. Quatre-vingt-douze pour cent des patients dont le taux de PRL préopératoire était < 100 ng/ml et 75 % des patients dont le taux de PRL préopératoire était compris entre 101 et 200 ng/ml ont connu un pronostic clinique prometteur, alors que seulement 37 % des patients dont le taux de PRL préopératoire était >200 ng/ml ont obtenu de bons résultats chirurgicaux (50). À cet égard, il est raisonnable pour un neurochirurgien expérimenté et habile de recommander la prise en charge chirurgicale comme option primaire pour obtenir un meilleur pronostic à long terme, en particulier chez les patients présentant des microprolactinomes ou un faible taux de PRL préopératoire. Le maintien ou non des DA devrait dépendre du niveau postopératoire de PRL.

Récemment, certaines études ont également effectué des analyses pour comparer l’impact des deux stratégies sur le coût global du traitement et la qualité de vie des patients atteints de prolactinomes. Les données de l’analyse coût-efficacité ont révélé que les médicaments étaient plus coûteux et moins efficaces que la chirurgie chez les jeunes patients atteints de microprolactinomes avec une espérance de vie >10 ans (51). Une autre étude a effectué une analyse de sensibilité et a prouvé que la chirurgie était un traitement plus rentable pour les prolactinomes que la prise en charge médicale ou un large éventail de caractéristiques des patients (52). Pendant ce temps, d’autres études ont montré que les patients traités chirurgicalement avaient une qualité de vie similaire à celle des témoins sains (53), tandis que la qualité de vie est altérée chez les patients traités par DAs, spécifiquement en raison de l’augmentation de l’anxiété et de la dépression (54, 55).

Limitations

Les limites de cette méta-analyse doivent être mentionnées. Tout d’abord, parce que peu d’études ont été publiées en se concentrant sur le traitement chirurgical de première ligne des prolactinomes, le nombre de patients dans la cohorte de chirurgie était bien inférieur à la cohorte de médicaments. Même si les taux de rémission à long terme sont beaucoup plus élevés chez les patients traités par chirurgie, il est possible qu’il existe un biais dû à la taille relativement faible de l’échantillon, en particulier dans le sous-groupe des macroprolactinomes. Un biais de publication peut également exister dans les études originales. Deuxièmement, les détails de l’administration postopératoire d’AD dans la cohorte chirurgicale n’étaient pas clairs, il nous est donc impossible de comparer la dose exacte et la durée chez les patients recevant des AD après une intervention chirurgicale et chez les patients acceptant les AD comme traitement de première intention. Ces questions soulignent l’importance d’évaluer le traitement par AD par rapport à la chirurgie transsphénoïdale en ce qui concerne les taux de rémission à long terme, les effets indésirables des médicaments et les complications chirurgicales dans un essai clinique randomisé chez les patients atteints de prolactinomes. Troisièmement, comme nous avons exclu le groupe de patients intolérants ou résistants aux thérapies DA dans la cohorte médicale, les taux de rémission à long terme dans notre étude ne peuvent pas représenter les taux de rémission généraux. Les taux de rémission généraux chez les patients sous traitement médicamenteux devraient être encore plus faibles que ceux de notre étude. Quatrièmement, bien que nous considérions que l’intervention chirurgicale peut être la première option pour les patients, il y a un manque de standardisation de l’indication chirurgicale dans notre article. Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour identifier ce type d’informations en détail. Cinquièmement, en raison de la limitation des informations détaillées, les prolactinomes ont seulement été divisés en sous-groupes de micro et macro. La définition des prolactinomes géants n’a pas été appliquée dans cette étude, ce qui entraîne un manque de compréhension complète de ce type de prolactinomes invasifs. Des enquêtes supplémentaires sont nécessaires pour illustrer la meilleure stratégie thérapeutique contre les prolactinomes géants.

Conclusion

Ensemble, la chirurgie transsphénoïdale moderne peut être optimale en termes de taux de rémission à long terme et semble donc être une stratégie alternative raisonnable, en particulier chez les patients atteints de microprolactinomes. De plus, les interventions chirurgicales seraient également bénéfiques en termes de coûts économiques et de qualité de vie des patients. Après avoir reçu un traitement chirurgical de première intention, l’administration d’AD doit être envisagée en fonction du niveau de PRL postopératoire pour obtenir les meilleurs résultats cliniques.

Contributions des auteurs

QM, JS et QL ont conçu et dessiné les expériences. QM, JS, YL et ML ont réalisé les expériences. YL, JW et QM ont analysé les données. QM, JW, JS et WL ont rédigé le manuscrit. QL a supervisé l’ensemble du travail. QM, JS, YL, JW, WL, ML et QL ont fourni l’approbation finale de la version à publier.

Funding

Ce travail a été soutenu par des subventions du Programme national de recherche et de développement des technologies clés du ministère des Sciences et de la Technologie de la Chine (numéro de subvention 2014BAI04B01) et de la Fondation nationale des sciences naturelles de la Chine (numéro de subvention 31771630).

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Tous les contributeurs à cette étude sont inclus dans la liste des auteurs.

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