Mises en garde
Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »
PRECAUTIONS
Myélosuppression
L’hydroxyurée entraîne une myélosuppression sévère. Le traitement par l’hydroxyurée ne doit pas être initié si la fonction de la moelle osseuse est nettement déprimée. Une suppression de la moelle osseuse peut se produire, et la leucopénie est généralement sa première et plus fréquente manifestation. La thrombocytopénie et l’anémie sont moins fréquentes et sont rarement observées sans leucopénie préalable. Une dépression de la moelle osseuse est plus probable chez les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie ou des agents chimiothérapeutiques cytotoxiques anticancéreux ; utiliser l’hydroxyurée avec prudence chez ces patients.
Evaluer l’état hématologique avant et pendant le traitement par HYDREA. Fournir des soins de soutien et modifier la dose ou interrompre le traitement par HYDREA au besoin. La récupération de la myélosuppression est généralement rapide lorsque le traitement est interrompu.
Malignités
L’hydroxyurée est un agent cancérigène humain. Chez les patients recevant de l’hydroxyurée à long terme pour des troubles myéloprolifératifs, une leucémie secondaire a été signalée. Des cancers de la peau ont également été signalés chez des patients recevant de l’hydroxyurée à long terme. Conseiller de se protéger de l’exposition au soleil et de surveiller le développement de tumeurs malignes secondaires.
Toxicité embryo-fœtale
Selon le mécanisme d’action et les résultats obtenus chez l’animal, HYDREA peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’hydroxyurée s’est révélée embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses respectivement 0,8 fois et 0,3 fois supérieures à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme sur une base de mg/m2. Prévenir les femmes enceintes du risque potentiel pour le ftus.
Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par HYDREA et ce, pendant au moins 6 mois après le traitement. Conseillez aux hommes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par HYDREA pendant au moins 1 an après le traitement .
Toxicités vasculaires
Des toxicités vasculaires cutanées, y compris des ulcérations vasculaires et des gangrènes, sont survenues chez des patients atteints de troubles myéloprolifératifs pendant le traitement par l’hydroxyurée. Ces toxicités vasculaires ont été rapportées le plus souvent chez des patients ayant des antécédents de traitement par interféron ou recevant actuellement un tel traitement. En cas d’apparition d’ulcères vasculaires cutanés, instituer un traitement et arrêter HYDREA.
Vaccins vivants
Éviter l’utilisation de vaccin vivant chez les patients prenant HYDREA. L’utilisation concomitante d’HYDREA avec un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus et/ou peut augmenter la réaction indésirable du vaccin car les mécanismes de défense normaux peuvent être supprimés par HYDREA. La vaccination avec des vaccins vivants chez un patient recevant HYDREA peut entraîner une infection grave. La réponse en anticorps du patient aux vaccins peut être diminuée. Envisager la consultation d’un spécialiste.
Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments antirétroviraux
Des cas de pancréatite, d’hépatotoxicité et de neuropathie périphérique sont survenus lorsque l’hydroxyurée était administrée de façon concomitante avec des médicaments antirétroviraux, y compris la didanosine et la stavudine .
Rappel des radiations
Les patients ayant reçu une radiothérapie dans le passé peuvent présenter une exacerbation de l’érythème post-irradiation. Surveillez l’apparition d’un érythème cutané chez les patients ayant déjà reçu des radiations et gérez-le de manière symptomatique.
Macrocytose
HYDREA peut provoquer une macrocytose, qui est autolimitée, et qui est souvent observée au début du traitement. Le changement morphologique ressemble à une anémie pernicieuse, mais n’est pas lié à une carence en vitamine B12 ou en acide folique. Cela peut masquer le diagnostic d’anémie pernicieuse. L’administration prophylactique d’acide folique est recommandée.
Toxicité pulmonaire
Des pneumopathies interstitielles comprenant une fibrose pulmonaire, une infiltration pulmonaire, une pneumonite et une alvéolite/allergique (y compris des cas mortels) ont été rapportées chez des patients traités pour un néoplasme myéloprolifératif. Surveiller fréquemment les patients développant une pyrexie, une toux, une dyspnée ou d’autres symptômes respiratoires, investiguer et traiter rapidement. Arrêter HYDREA et prendre en charge avec des corticostéroïdes .
Interférence des tests de laboratoire
Une interférence avec les dosages de l’acide urique, de l’urée ou de l’acide lactique est possible, rendant les résultats faussement élevés de ceux-ci chez les patients traités par hydroxyurée .
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Des études conventionnelles à long terme pour évaluer le potentiel cancérigène de l’hydroxyurée n’ont pas été réalisées. Cependant, l’administration intrapéritonéale de 125 à 250 mg/kg d’hydroxyurée (environ 0,6 à 1,2 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme sur une base mg/m2) trois fois par semaine pendant 6 mois à des rats femelles a augmenté l’incidence des tumeurs mammaires chez les rats survivant jusqu’à 18 mois par rapport au contrôle. L’hydroxyurée est mutagène in vitro pour les bactéries, les champignons, les protozoaires et les cellules de mammifères. L’hydroxyurée est clastogène in vitro (cellules de hamster, lymphoblastes humains) et in vivo (test SCE chez les rongeurs, test du micronoyau chez la souris). L’hydroxyurée entraîne la transformation de cellules embryonnaires de rongeurs en un phénotype tumorigène.
L’hydroxyurée administrée à des rats mâles à raison de 60 mg/kg/jour (environ 0,3 fois la dose journalière maximale recommandée chez l’homme sur une base mg/m2) a produit une atrophie testiculaire, une diminution de la spermatogenèse et une réduction significative de leur capacité à féconder les femelles.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
HYDREA peut provoquer un préjudice fœtal sur la base des résultats des études animales et du mécanisme d’action du médicament . Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’HYDREA chez la femme enceinte permettant d’informer le risque associé au médicament. Dans les études de reproduction animale, l’administration d’hydroxyurée à des rates et des lapines enceintes pendant l’organogenèse a produit des effets embryotoxiques et tératogènes à des doses 0,8 fois et 0,3 fois, respectivement, la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme sur une base de mg/m2 (voir Données). Prévenir les femmes du risque potentiel pour le ftus et éviter de tomber enceinte pendant le traitement par HYDREA.
Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.
Données
Données animales
Il a été démontré que l’hydroxyurée est un tératogène puissant dans une grande variété de modèles animaux, y compris les souris, les hamsters, les chats, les porcs miniatures, les chiens et les singes, à des doses inférieures à un facteur de la dose humaine administrée sur une base de mg/m2. L’hydroxyurée est embryotoxique et provoque des malformations fœtales (ossification partielle des os du crâne, absence d’orbites, hydrocéphalie, sternèbres bipartites, absence de vertèbres lombaires) à 180 mg/kg/jour (environ 0,8 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme sur une base de mg/m2) chez le rat et à 30 mg/kg/jour (environ 0,3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme sur une base de mg/m2) chez le lapin. L’embryotoxicité a été caractérisée par une diminution de la viabilité des foetus, une réduction de la taille des portées vivantes et des retards de développement. L’hydroxyurée traverse le placenta. Des doses uniques de ≥375 mg/kg (environ 1,7 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme sur une base de mg/m2) chez le rat ont provoqué un retard de croissance et une altération des capacités d’apprentissage.
Lactation
Résumé des risques
L’hydroxyurée est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves chez un enfant allaité dues à l’hydroxyurée, y compris la cancérogénicité, interrompez l’allaitement pendant le traitement par HYDREA.
Femmes et hommes en âge de procréer
Test de grossesse
Vérifier l’état de grossesse des femmes en âge de procréer avant d’initier un traitement par HYDREA.
Contraception
Femmes
HYDREA peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à une femme enceinte . Conseillez aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par HYDREA et pendant au moins 6 mois après le traitement. Conseillez aux femmes de signaler immédiatement une grossesse.
Hommes
HYDREA peut endommager les spermatozoïdes et le tissu testiculaire, entraînant des anomalies génétiques possibles. Les hommes ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par HYDREA, et ce pendant au moins 1 an après le traitement .
Infertilité
Hommes
Selon les résultats obtenus chez l’animal et l’homme, la fertilité masculine peut être compromise par le traitement par HYDREA. Une azoospermie ou une oligospermie, parfois réversible, a été observée chez les hommes. Informer les patients masculins de la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets de l’hydroxyurée et peuvent nécessiter un schéma posologique plus faible. L’hydroxyurée est excrétée par le rein, et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il convient d’être prudent dans le choix de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale .
Insuffisance rénale
L’exposition à l’hydroxyurée est plus élevée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT). Réduire la posologie et surveiller étroitement les paramètres hématologiques lorsque HYDREA doit être administré à ces patients .
Indemnité pour insuffisance hépatique
Il n’existe pas de données permettant de donner des indications spécifiques pour l’ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est conseillée chez ces patients.