Hypersensibilité de type immédiat aux héparines : deux rapports de cas et une revue de la littérature

Abstract

Les réactions d’hypersensibilité de type immédiat dues aux héparines sont rares, et le pathomécanisme immunologique exact n’a pas été identifié jusqu’à présent. Dans nos deux rapports de cas, nous décrivons d’abord une femme de 50 ans qui a reçu de la daltéparine (Fragmin®) et a développé des signes d’une réaction d’hypersensibilité de type immédiat. Les antécédents personnels ont révélé une application antérieure de daltéparine (Fragmin®). L’évaluation avec un test cutané a montré des résultats positifs pour la daltéparine. Le deuxième cas concerne une femme de 73 ans chez qui on a suspecté une réaction de type immédiat après l’administration de daltéparine (Fragmin®). Un prick-test cutané s’est révélé négatif mais les tests intracutanés ont montré une réaction positive à l’agent causal. Les deux cas ont révélé des réactions de réactivité croisée pour l’héparine de faible poids moléculaire (HBPM) mais pas pour l’héparine non fractionnée (HNF) ou le fondaparinux. En conclusion, nos rapports de cas incluant une revue des cas publiés de réactions d’hypersensibilité de type immédiat après l’application d’héparines illustrent cette complication rare. La plupart du temps, l’agent causal peut être identifié par un test cutané, ce qui est hautement suggestif d’une réaction médiée par les IgE. Les alternatives thérapeutiques pour les patients sensibilisés à une HBPM sont l’HNF et le fondaparinux. Ces deux agents présentent un faible risque de réactivité croisée par rapport aux héparines de la même classe de substances.

© 2017 S. Karger AG, Bâle

Faits établis

– Les héparines sont des anticoagulants largement utilisés en pratique clinique, et elles sont connues pour provoquer tous les types de réactions d’hypersensibilité ; en particulier les réactions d’hypersensibilité de type retardé (type IV) sont fréquentes.

– Les réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux composés de l’héparine sont très rares, et seuls quelques cas ont été publiés à ce jour.

Novel Insights

– Dans les réactions d’hypersensibilité de type immédiat, l’agent causal peut être identifié par un test cutané, ce qui suggère une réaction médiée par les IgE.

– Les alternatives thérapeutiques avec un faible risque de réactivité croisée en cas de sensibilisation à une héparine de bas poids moléculaire sont l’héparine non fractionnée et surtout le pentasaccharide fondaparinux.

– Les héparines de la même classe de substances, comme les héparines de bas poids moléculaire, doivent être évitées comme substances alternatives.

Introduction

Les héparines sont des agents thérapeutiques largement utilisés pour la prophylaxie et le traitement des maladies thromboemboliques . Chimiquement, les héparines sont composées d’un mélange complexe de chaînes de polysaccharides et, sur la base de leurs diverses longueurs et poids moléculaires, on peut distinguer l’héparine non fractionnée (HNF), l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et l’ultra-HMW (ULMWH). Ces héparines sont les plus couramment utilisées en pratique clinique. D’autres anticoagulants comme les héparinoïdes (danaparoïde) ou les inhibiteurs directs de la thrombine (lépirudine) sont généralement utilisés chez les patients souffrant de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) en raison de leur faible index thérapeutique.

Les héparines sont connues pour provoquer tous les types de réactions d’hypersensibilité telles que les réactions de type I, type II, type III et type IV selon la classification de Gell et Coombs. Cependant, les réactions d’hypersensibilité immédiate (type I) sont très rares et seuls quelques cas documentés ont été publiés à ce jour. Une épidémie récente de réactions anaphylactiques aux héparines pourrait être liée à des molécules d’héparine sursulfatées entraînant l’activation du système de contact .

Rapport de cas 1

Une femme de 50 ans s’est présentée aux urgences avec une forte suspicion de thrombose veineuse profonde. Quelques minutes après avoir reçu une injection sous-cutanée de daltéparine (Fragmin®), elle a immédiatement développé des bulles prurigineuses sur tout le corps, une langue et des paupières gonflées, une dyspnée et enfin une courte perte de conscience. Après l’administration d’antihistaminiques et de corticostéroïdes, elle a rapidement récupéré. Ses antécédents personnels ont révélé qu’elle avait reçu une anticoagulation prophylactique à la daltéparine (Fragmin®) il y a quelques mois après un stripping veineux. À cette époque, aucune réaction allergique n’avait été documentée.

Après cet épisode, on lui a diagnostiqué une thrombose veineuse de la veine soléaire et elle a été anticoagulée avec l’inhibiteur direct du facteur Xa, le rivaroxabaran (Xarelto®), sans autre problème, et elle a été adressée au département d’allergologie pour des tests supplémentaires dans les 4 mois.

Avec l’hypothèse initiale d’une réaction d’hypersensibilité de type immédiat après l’application de daltéparine (Fragmin®), les anticoagulants suivants ont été testés : héparine sodique non fractionnée (Liquemin®), HBPM daltéparine sodique (Fragmin®), nadroparine calcique (Fraxiparin®) et énoxaparine sodique (Clexane®), ainsi que l’HBPM fondaparinux (Arixtra®). Un prick-test cutané s’est révélé positif pour la daltéparine uniquement, et des symptômes secondaires tels que des papules, un angio-œdème débutant au niveau des lèvres et une dyspnée ont été observés. Après l’administration orale de lévocétirizine (Xyzal®) et des inhalations récurrentes de salbutamol (Ventolin®), elle a rapidement récupéré. Les tests de piqûre cutanée avec toutes les autres héparines ont été négatifs. Les tests intra-cutanés étaient faiblement positifs à une concentration de 1:100 et clairement positifs à une dilution de 1:10 pour les HBPM telles que la nadroparine et l’énoxaparine. Avec l’héparine non fractionnée (HNF) et le pentasaccharide fondaparinux, respectivement, les tests intracutanés sont restés négatifs. Un test d’activation des basophiles (BAT) n’a montré aucune activation pour la daltéparine, l’énoxaparine et le fondaparinux (tableau 1).

On a donc diagnostiqué chez le patient une hypersensibilité spécifique de type I à toutes les HBPM testées et aucune sensibilisation à l’HNF ou à l’ULMWH fondaparinux. Un test de provocation intraveineux avec l’HNF (dose cumulée de 7 500 IE Liquemin®) et une provocation sous-cutanée avec l’ULMWH fondaparinux (dose cumulée de 2,5 mg Arixtra®) ont été tolérés sans aucun symptôme.

Rapport de cas 2

Une patiente de 73 ans a été traitée il y a 5 ans avec de la daltéparine (Fragmin®) en raison d’une embolie pulmonaire. Après l’application de la daltéparine, la patiente a signalé un prurit avec un gonflement local des mains ; cependant, un bilan allergologique n’a pas été effectué à ce moment-là. En raison d’une opération prévue des sinus paranasaux, la question d’un anticoagulant toléré a été soulevée.

Avec une hypothèse initiale d’une réaction d’hypersensibilité de type immédiat de grade I (angioedème des mains) après l’application de daltéparine (Fragmin®), un prick-test cutané avec les mêmes réactifs que ceux décrits dans le cas 1 a été réalisé. Tous les réactifs testés se sont révélés négatifs. Dans les tests intracutanés, la seule réaction positive à une dilution de 1:100 a été trouvée pour l’HBPM nadroparine. Toutes les autres HBPM, ainsi que l’HNF et le pentasaccharide fondaparinux, se sont révélées négatives. Dans les MTD, la daltéparine, la nadroparine et le fondaparinux n’ont pas montré d’activation ou de dégranulation significative des granulocytes basophiles (tableau 2).

Avec une hypersensibilité spécifique de type I documentée à l’HBPM nadroparine, un test de provocation sous-cutané avec l’HBPM structurellement la moins apparentée fondaparinux a été réalisé (dose cumulative de 2.5 mg Arixtra®) et il a été toléré sans aucune réaction.

Discussion

Les héparines peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité de type I à type IV ; en particulier les réactions d’hypersensibilité de type retardé (DTH) (type IV) sont fréquentes . Après une latence de 2-10 jours à 3 semaines, des plaques eczémateuses infiltrantes peuvent se développer localement aux sites d’injection. Les résultats histologiques sont une infiltration dermique lympho-histiocytaire et une spongiose de l’épiderme. Dans de rares cas, des exanthèmes maculopapuleux généralisés et exceptionnellement un syndrome de Lyell ont été décrits. La réaction d’hypersensibilité la plus dangereuse à l’utilisation systémique de l’héparine est la thrombocytopénie induite par l’héparine (HIT II), une réaction d’hypersensibilité de type II médiée par les anticorps contre les complexes du facteur plaquettaire 4 et de l’héparine.

Les réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux composés de l’héparine semblent être très rares, et seuls quelques cas ont été publiés jusqu’à présent . Sur la base des tests cutanés, le pathomécanisme le plus probable semble impliquer une réaction médiée par les IgE. Néanmoins, un bilan allergologique complet n’a pas été effectué sur tous les patients rapportés et seuls 10 cas ont été complètement suivis à ce jour. Un bilan allergologique est crucial pour détecter l’agent responsable et identifier des substances alternatives pour traiter les patients. En raison de la faible prévalence des réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux héparines, l’outil de diagnostic le plus fiable est incertain. Les tests allergologiques standard pour l’hypersensibilité de type immédiat comprennent généralement des tests in vivo (tests cutanés et intradermiques et un test de provocation), ainsi que des tests in vitro (sIgE et BAT). Les tests cutanés ont une sensibilité élevée pour les réactions DTH aux héparines, et en particulier les tests intracutanés et la réexposition sous-cutanée peuvent être considérés comme des normes d’or pour l’identification de l’éliciteur suspecté.

Dans le tableau 3, tous les cas publiés de réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux héparines avec un bilan allergologique complet sont énumérés . Comme dans nos deux cas, chez la plupart des patients, l’héparine responsable de la réaction d’hypersensibilité de type immédiat était une HBPM. Dans 83,3 % des cas, la substance responsable de la réaction d’hypersensibilité de type immédiat a pu être détectée par des tests cutanés (prick-test cutané/test cutané intracutané), et dans les autres cas, au moins quelques résultats positifs de tests cutanés pour la même classe de substance ont été trouvés. Par conséquent, comme dans les réactions DTH, le test cutané semble avoir une sensibilité élevée pour la détection du médicament causal dans les réactions d’hypersensibilité de type immédiat.

La signification diagnostique de la MTD n’est toujours pas claire. Cabarello et al. ont postulé que la MTD est un test utile, sûr et fiable pour le diagnostic in vitro d’une allergie à l’héparine, qui permet d’éviter les tests de provocation risqués. Cependant, le BAT semble avoir des réactions faussement positives et faussement négatives, et donc sa signification diagnostique et sa fiabilité restent controversées. Dans nos deux cas, la MTD était négative pour les éliciteurs suspects.

Les réactions croisées entre les préparations d’héparine dans les tests DTH sont un problème connu et la détection d’une substance alternative est souvent lourde. Les preuves concernant les réactions croisées dans l’hypersensibilité de type immédiat manquent. Tous les cas publiés jusqu’à présent, y compris nos deux cas rapportés (tableau 3), ont montré une réaction croisée avec au moins une deuxième HBPM. Par conséquent, les HBPM alternatives ne sont pas considérées comme sûres pour les patients présentant une sensibilisation connue à l’HBPM. Des réactions croisées avec l’HNF ont été signalées dans 45,5 % des cas. Cependant, Kavut et Koca ont montré que la désensibilisation avec l’HNF s’est avérée être une option sûre dans l’hypersensibilité de type immédiat à l’HBPM.

Intéressant, l’inhibiteur du facteur Xa, le fondaparinux, n’a montré qu’une faible incidence de réactivité croisée (25%) et peut être une bonne alternative pour les patients présentant une sensibilisation à l’HBPM. Dans 5 des 8 cas testés, la compatibilité du fondaparinux comme anticoagulant alternatif a été prouvée par un test de provocation sous-cutané. Dans un cas, tous les tests cutanés étaient négatifs et un test de provocation n’a pas été effectué . Dans les deux autres cas où le fondaparinux n’a pas été considéré comme un anticoagulant alternatif sûr, un test cutané positif et une réaction croisée non spécifiée au fondaparinux ont été observés. Cependant, aucune réaction clinique d’hypersensibilité de type immédiat au fondaparinux n’a été publiée jusqu’à présent, et l’on sait que le potentiel allergique pour le développement d’une réaction DTH est nettement inférieur à celui des autres héparines (0,4 contre 7,5 %). En outre, la thrombocytopénie induite par le fondaparinux (HIT) est rare. Cela pourrait être dû à la structure synthétique complète de la séquence pentasaccharidique de l’héparine avec un poids moléculaire de seulement 1 728 kDa.

Dans les réactions DTH, Weberschock et al. ont montré dans une revue récente que chez les patients ayant une sensibilisation connue aux héparines, le risque de réaction croisée avec d’autres héparines était très élevé (92,9%). De plus, ils ont rapporté une probabilité de 67,1% pour le développement d’une réaction croisée à l’HNF. La fréquence la plus faible de réactions croisées a été observée pour le polysulfate de pentosan (36,4%) et le fondaparinux (10,4%). Le fondaparinux est donc recommandé comme la meilleure alternative actuelle également en cas de réactions DTH à l’HNF ou à l’HBPM. Ces conclusions sont comparables à nos résultats et indiquent que, indépendamment d’une DTH ou d’une réaction d’hypersensibilité de type immédiat, le risque de réaction croisée à une autre molécule d’héparine spécifique semble être similaire, même si les pathomécanismes sont différents. Néanmoins, les parties antigéniques exactes et les mécanismes impliqués n’ont pas été identifiés jusqu’à présent.

De nouveaux anticoagulants sous forme orale applicable, tels que l’inhibiteur direct de la thrombine dabigatran (Pradaxa®) ou les inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban (Xarelto®) et apixaban (Eliquis®), ont été admis ces dernières années pour plusieurs indications. En raison de leurs différences structurelles, ils peuvent constituer des alternatives supplémentaires pour les patients présentant une allergie à l’héparine .

Conclusions

Les réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux héparines sont très rares et seuls quelques cas ont été publiés à ce jour. Parmi tous les cas, seul un tiers des patients ont subi des tests allergologiques supplémentaires. Selon les données publiées et nos 2 cas, l’agent causal peut être identifié dans la plupart des cas par un test cutané, et ces résultats suggèrent une réaction médiée par les IgE.

Les alternatives thérapeutiques en cas de sensibilisation à une HBPM sont l’HNF, avec un risque moyen, et le fondaparinux, pentasaccharide structurellement le moins apparenté, qui présente le plus faible risque de réactivité croisée. Les héparines de la même classe de substances, comme les HBPM, doivent être évitées comme substances alternatives. Cependant, toutes les alternatives devraient toujours être identifiées par un test de provocation.

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