Pathway Description:
Jaks et Stats sont des composants critiques de nombreux systèmes de récepteurs de cytokines ; régulant la croissance, la survie, la différenciation et la résistance aux pathogènes. Un exemple de ces voies est montré pour la famille des récepteurs IL-6 (ou gp130), qui corégulent la différenciation des cellules B, la plasmacytogenèse et la réaction de phase aiguë. La liaison de la cytokine induit la dimérisation du récepteur, activant les Jaks associés, qui se phosphorylent et phosphorylent le récepteur. Les sites phosphorylés sur le récepteur et les Jaks servent de sites d’accueil pour les Stats contenant des SH2, comme Stat3, et pour les protéines contenant des SH2 et les adaptateurs qui relient le récepteur à la MAP kinase, à PI3K/Akt et à d’autres voies cellulaires.
Les Stats phosphorylées se dimérisent et se transloquent dans le noyau pour réguler la transcription du gène cible. Les membres de la famille des suppresseurs de la signalisation des cytokines (SOCS) amortissent la signalisation des récepteurs via une régulation par rétroaction homologue ou hétérologue. Les Jaks ou les Stats peuvent également participer à la signalisation par le biais d’autres classes de récepteurs, comme indiqué dans le tableau d’utilisation des Jak/Stats. Les chercheurs ont découvert que Stat3 et Stat5 sont constitutivement activés par des tyrosines kinases autres que Jaks dans plusieurs tumeurs solides
La voie Jak/Stat médiatise les effets des cytokines, comme l’érythropoïétine, la thrombopoïétine et le G-CSF, qui sont des médicaments protéiques pour le traitement de l’anémie, de la thrombocytopénie et de la neutropénie, respectivement. Cette voie sert également de médiateur pour la signalisation des interférons, qui sont utilisés comme agents antiviraux et antiprolifératifs. Les chercheurs ont découvert que la signalisation des cytokines déréglée contribue au cancer. La signalisation aberrante de l’IL-6 contribue à la pathogenèse des maladies auto-immunes, de l’inflammation et de cancers tels que le cancer de la prostate et le myélome multiple. Des inhibiteurs de Jak sont actuellement testés dans des modèles de myélome multiple. Stat3 peut agir comme un oncogène et est constitutivement actif dans de nombreuses tumeurs. Une diaphonie entre la signalisation des cytokines et les membres de la famille EGFR est observée dans certaines cellules cancéreuses. Des recherches ont montré que dans les cellules de glioblastome surexprimant l’EGFR, la résistance aux inhibiteurs de kinase de l’EGFR est induite par la liaison de Jak2 à l’EGFR via le domaine FERM du premier .
Les mutations activatrices de Jak sont des événements moléculaires majeurs dans les hémopathies malignes humaines. Les chercheurs ont trouvé une mutation somatique unique dans le domaine pseudokinase de Jak2 (V617F) qui se produit fréquemment dans la polycythémie vraie, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose idiopathique. Cette mutation entraîne l’activation pathologique de Jak2, associée aux récepteurs de l’érythropoïétine, de la thrombopoïétine et du G-CSF, qui contrôlent la prolifération et la différenciation des érythroïdes, des mégacaryocytes et des granulocytes. Les chercheurs ont également montré que des mutations somatiques acquises par gain de fonction de Jak1 sont présentes dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T des adultes. Des mutations somatiques activatrices de Jak1, Jak2 et Jak3 ont également été identifiées dans la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) pédiatrique. En outre, des mutations de Jak2 ont été détectées autour du domaine R683 de la pseudokinase (R683G ou DIREED) dans la LAL infantile du syndrome de Down et la LAL pédiatrique
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