Avoir une accumulation de graisse dans les cellules du foie peut augmenter le risque de développer un diabète de type 2, indépendamment de la graisse présente à d’autres endroits de votre corps. Les liens entre la stéatose hépatique et le diabète restent inconnus. Cependant, une nouvelle étude de la Faculté de santé et des sciences médicales de l’Université de Copenhague montre que la résistance au glucagon pourrait être le lien entre les deux maladies.
L’étude, « Glucagon acutely regulates hepatic amino acid catabolism and the effect may be disturbed by steatosis », est publiée dans Molecular Metabolism et dirigée par Nicolai J. Wewer Albrechtsen, professeur adjoint au Novo Nordisk Center for Protein Research et résident au département de biochimie clinique, Rigshospitalet.
L’association entre la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et le diabète de type 2 est forte. Jusqu’à 70% des patients obèses atteints de diabète de type 2 ont une NAFLD. Le spectre de la NAFLD va de la stéatose simple à la stéatohépatite non alcoolique avec des degrés variables de fibrose et de cirrhose.
Le glucagon est une hormone produite par les cellules alpha dans une partie du pancréas appelée îlots de Langerhans. Chez les personnes diabétiques, la présence de glucagon peut entraîner une élévation trop importante de la glycémie. Cela s’explique soit par la présence insuffisante d’insuline, soit, comme c’est le cas dans le diabète de type 2, par une moindre capacité de l’organisme à répondre à l’insuline.
« Le glucagon est bien connu pour réguler la glycémie, mais il pourrait être tout aussi important pour le métabolisme des acides aminés. Les niveaux plasmatiques d’acides aminés sont régulés par un ou plusieurs mécanismes dépendant du glucagon, tandis que les acides aminés stimulent la sécrétion de glucagon par les cellules alpha, complétant ainsi l’axe foie-cellules alpha récemment décrit. Les mécanismes à l’origine de ce cycle et l’impact possible de la stéatose hépatique ne sont pas clairs », notent les chercheurs.
L’équipe de recherche a évalué la clairance des acides aminés in vivo chez des souris traitées par un antagoniste du récepteur du glucagon (GRA), des souris transgéniques présentant une réduction de 95 % des cellules alpha et des souris atteintes de stéatose hépatique.
« La sensibilité réduite au glucagon signifie que la sécrétion de glucagon est augmentée via un système dit de rétroaction entre le foie et le pancréas. Un niveau élevé de glucagon est indésirable car il augmente la production de sucre dans le foie et crée ainsi un taux élevé de sucre dans le sang. »
Les chercheurs ont également réalisé un séquençage de l’ARN sur des foies de souris knock-out pour le récepteur du glucagon et de souris atteintes de stéatose hépatique. « Enfin, nous avons mesuré les acides aminés plasmatiques individuels et le glucagon chez des témoins sains et dans deux cohortes indépendantes de patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) vérifiée par biopsie », notent les chercheurs.
Les chercheurs ont observé une réduction de la clairance des acides aminés chez les souris traitées par GRA et les souris dépourvues de perte de cellules alpha ainsi qu’une réduction de la production d’urée. L’administration de glucagon a modifié la sécrétion de métabolites du foie de rat. En quelques minutes, les chercheurs ont observé une augmentation de la formation d’urée chez les souris, dans le foie de rat perfusé et dans les hépatocytes humains primaires.
Leur étude démontre que le manque de signalisation du glucagon ainsi que la maladie du foie gras entraînent une altération du métabolisme des acides aminés. Le glucagon joue un rôle dans la régulation minute par minute du renouvellement des acides aminés et de la formation d’urée, qui est altérée dans la maladie du foie gras.
« Notre étude met en évidence un nouveau biomarqueur (l’indice glucagon-alanine) qui pourrait être utile pour identifier les personnes présentant une sensibilité altérée au glucagon », explique Marie Winther-Sørensen, doctorante au Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research et au département des sciences biomédicales. « Si nous pouvons détecter la résistance au glucagon à partir d’une analyse de sang, nous pouvons commencer un traitement précoce et ainsi prévenir le développement du diabète de type 2. »