Et si nous pouvions vraiment remonter l’horloge de notre corps ? Dans certains cas, cela pourrait être une très bonne chose. Prenez la drépanocytose. Fléau de dizaines de milliers de personnes dans le monde, elle découle d’un défaut génétique de l’hémoglobine, la protéine porteuse d’oxygène des globules rouges.
Normalement, notre corps peut produire deux formes d’hémoglobine : l’hémoglobine adulte, la forme susceptible de subir la mutation drépanocytaire, et l’hémoglobine fœtale, qui est largement produite pendant le développement et pendant une courte période après la naissance. Notre organisme finit de passer de la production d’hémoglobine fœtale à celle d’hémoglobine adulte vers l’âge de quatre à six mois – soit le même laps de temps où les enfants porteurs de la mutation drépanocytaire commencent à présenter des symptômes de la maladie.
L’hémoglobine fœtale n’est pas affectée par la mutation drépanocytaire et, si elle est produite à un niveau suffisant, elle peut compenser la forme adulte mutée : Les rares personnes qui présentent la mutation drépanocytaire mais qui sont naturellement porteuses de taux élevés d’hémoglobine fœtale dans leur sang ont tendance à présenter peu ou très peu de symptômes.
« Nous savons, grâce à des études cliniques, que l’organisme doit produire des cellules ne contenant que 15 à 20 % d’hémoglobine pour inverser la drépanocytose », déclare Stuart Orkin, chef associé de la division d’hématologie/oncologie à l’hôpital pour enfants de Boston et président de l’oncologie pédiatrique à Dana-Farber. Orkin étudie la drépanocytose et les troubles sanguins apparentés comme la β-thalassémie depuis trois décennies.
Il va de soi que le fait d’inverser ce commutateur et de faire en sorte que les globules rouges agissent à nouveau jeunes pourrait inverser la maladie. Les premiers indices sur le commutateur à actionner sont apparus en 2008, lorsque des études d’association pangénomique de patients atteints de drépanocytose ont mis en évidence le gène d’un facteur de transcription appelé BCL11A. L’année suivante, Orkin et ses collègues ont établi le rôle de BCL11A en tant que commutateur du fœtus à l’adulte, en montrant qu’en l’éliminant génétiquement, ils pouvaient activer l’hémoglobine fœtale et réduire au silence l’hémoglobine adulte mutée in vitro dans les précurseurs de globules rouges humains.
Orkin et son équipe ont récemment franchi l’étape suivante : En désactivant le gène, ils ont pu corriger la drépanocytose dans deux modèles de souris différents. Quatre-vingt-cinq pour cent des globules rouges de ces souris étaient porteurs d’hémoglobine fœtale, et en moyenne, 30 % de l’hémoglobine contenue dans ces cellules était de type fœtal – bien plus que nécessaire pour inverser la maladie. Qui plus est, les souris ne présentaient aucune des caractéristiques cliniques de la drépanocytose, et leurs globules rouges avaient un aspect normal : aucun signe de falsification.
« Avec ces résultats, nous savons maintenant que nous avons une cible qui, si nous pouvons développer des moyens de l’inactiver ou de la réduire au silence cliniquement, pourrait être très bénéfique pour les personnes atteintes de drépanocytose », dit Orkin. « Nous criblons également la protéine contre des bibliothèques de produits chimiques dans l’espoir d’identifier des composés qui interfèrent avec BCL11A, et nous pensons qu’elle peut également être prometteuse en tant que cible pour les thérapies génétiques. »
BCL11A pourrait avoir des rôles à jouer dans d’autres troubles sanguins comme la β-thalassémie. Elle aussi découle d’un défaut héréditaire de l’hémoglobine, bien que différent de celui de la drépanocytose. Et elle se manifeste sous la forme d’une anémie sévère qui apparaît également au cours de la première année de vie – la même période que la drépanocytose et le passage de l’hémoglobine du fœtus à l’adulte.
Orkin et Vijay Sankaran, un collaborateur clinique de son laboratoire, ont récemment publié une étude de trois familles présentant des formes inhabituelles de β-thalassémie. Les membres de ces trois familles présentaient les caractéristiques cliniques de la β-thalassémie, mais avec des taux d’hémoglobine fœtale inhabituellement élevés. Sankaran a analysé les gènes de l’hémoglobine et leurs voisins, et a découvert qu’il manquait aux trois familles une portion d’ADN entre les gènes de deux des chaînes constitutives de l’hémoglobine adulte – dans la région où, comme il s’avère, BCL11A se fixe.
La perte de son site de liaison signifiait que le facteur de transcription ne pouvait pas accomplir sa tâche normale qui consiste à réduire au silence l’hémoglobine fœtale, expliquant pourquoi ces familles en avaient tellement plus dans leurs globules rouges, tout en soulignant l’importance de cette région du génome pour contrôler la production d’hémoglobine.
« Trouver ces familles a été une véritable aubaine », dit Sankaran. « Cela nous a donné l’occasion de montrer comment la correspondance entre les cartes génétiques et les caractéristiques cliniques peut nous en apprendre beaucoup sur la façon dont nous régulons l’hémoglobine, et comment cela est lié à des maladies humaines comme la thalassémie »
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