Le peptide natriurétique cérébral N-terminal prédit le résultat après la sortie de l’hôpital chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque (IC) est une condition invalidante avec des coûts élevés.1,2 Un énorme fardeau de l’IC est lié aux soins hospitaliers. Le pronostic après la sortie de l’hôpital est mauvais, avec des taux de réadmission et de mortalité élevés.3-5 La pratique générale est de faire sortir les patients en fonction de l’amélioration de leurs symptômes. Certaines études ont tenté d’identifier les patients présentant un risque plus élevé de décès et/ou de réadmission qui pourraient bénéficier d’un traitement plus intensif.6

Le peptide natriurétique de type B (BNP) est une hormone d’origine principalement ventriculaire, produite et libérée en réponse à une augmentation du stress de la paroi ventriculaire. Le BNP, la partie carboxyterminale de la préprohormone, est sécrété dans le sang périphérique en portions équimolaires par rapport à la partie amino-terminale de la préprohormone (NT-proBNP).7 La valeur diagnostique du BNP et du NT-proBNP est bien établie chez les patients suspects d’HF8.-13 Comme les taux de BNP et de NT-proBNP peuvent être manipulés par le traitement, qu’ils diminuent en étroite corrélation avec les pressions cunéiformes descendantes et qu’ils sont en corrélation avec la capacité fonctionnelle, nous avons émis l’hypothèse que les taux de NT-proBNP pourraient être utiles pour évaluer la réponse au traitement et définir un moment sûr pour la sortie.

Le but de cette étude était d’évaluer la valeur du NT-proBNP pour prédire le décès ou la réadmission à l’hôpital dans les 6 mois suivant la sortie de l’hôpital chez les patients admis pour une HF décompensée.

Méthodes

Nous avons étudié tous les patients admis entre octobre 2002 et mars 2003 dans notre service de médecine interne en raison d’une HF décompensée. L’HF décompensée a été définie comme une exacerbation des symptômes chez les patients présentant au moins une détérioration de la classe NYHA. Le diagnostic d’HF était basé sur les critères de la Société européenne de cardiologie ou, chez les patients sans évaluation échocardiographique, sur les critères de Framingham. Les patients présentant des syndromes coronariens aigus ont été exclus.

Les échantillons de sang ont été collectés dans les 24 heures suivant l’admission et avant la sortie dans des tubes contenant de l’EDTA. Le NT-proBNP a été mesuré avec un kit de dosage immunologique chimioluminescent (Roche Diagnostics) sur un analyseur Elecsys 2010 (plage de mesure, 5 à 35 000 pg/mL. Le coefficient de variation intra-essai est de 0,9 % pour des valeurs moyennes de 474 pg/mL, de 1,1 % pour des valeurs moyennes de 8005 pg/mL et de 0,9 % pour des valeurs moyennes de 13 682 pg/mL. Les plages normales sont <125 pg/mL pour les personnes âgées de <75 ans et <450 pg/mL chez les personnes plus âgées. Dans les analyses de la variation du NT-proBNP pendant l’hospitalisation, les patients ont été classés en 3 groupes : (1) ceux dont le taux de NT-proBNP a diminué avec le traitement (NT-proBNP diminué d’au moins 30 % de la valeur de base ; n=82), (2) ceux qui n’ont pas eu de modifications significatives sur le taux de NT-proBNP (NT-proBNP n’a pas changé de >30 % de la valeur de base ; n=49), et (3) ceux dont le taux de NT-proBNP a augmenté (NT-proBNP augmenté d’au moins 30 % de la valeur de base ; n=25).

La présence d’une surcharge volumique a été évaluée à l’admission et à la sortie. Les patients étaient considérés comme ayant une surcharge volumique en présence de râles pulmonaires, d’une distension jugulaire veineuse ou d’un œdème périphérique.

La créatinine et le sodium ont été mesurés à l’admission et avant la sortie. Les analyses biochimiques ont été faites au laboratoire de l’hôpital avec des méthodes standard.

Les patients ont reçu un traitement standard avec des diurétiques (furosémide avec ou sans spironolactone), des inhibiteurs de l’ECA et des β-bloquants selon les médecins traitants. Les médecins étaient en aveugle des niveaux de NT-proBNP.

Les patients ont été suivis pendant 6 mois. Le critère d’évaluation principal était le décès ou la réadmission. La mortalité toutes causes confondues était prédéfinie comme critère secondaire. La surveillance a été effectuée par contact téléphonique avec les patients ou leurs proches par un investigateur en aveugle des niveaux de NT-proBNP. La survenue et la cause des réadmissions ou des décès ont été confirmées par la consultation des dossiers cliniques et des certificats de décès.

Analyse statistique

Nous avons analysé les données en utilisant SPSS. Les changements dans les variables continues ont été comparés à l’aide du test de Wilcoxon. Le test χ2 a été utilisé pour comparer les proportions entre les 3 groupes définis par le schéma de réponse du système des peptides natriurétiques. Les différences de variables continues entre ces 3 classes de patients ont été testées par l’utilisation de l’ANOVA. Les courbes de survie ont été estimées selon la méthode de Kaplan-Meier et comparées par le test du log-rank. L’association des variables indépendantes avec le délai d’obtention du résultat a été évaluée par régression de Cox et est exprimée sous forme de rapport de risque (HR) et d’IC à 95 %. Sauf indication contraire, les résultats sont présentés sous forme de moyenne±SD pour les variables numériques et de nombre (pourcentage) pour les variables catégorielles. Un niveau de signification de 5% a été utilisé.

Le comité d’éthique local a approuvé l’étude. Les patients ont donné leur consentement éclairé.

Résultats

Pendant la période d’étude, 182 patients ont été admis à l’hôpital en raison d’une HF décompensée. Parmi eux, 26 (14,3%) sont décédés à l’hôpital. Les résultats se rapportent aux 156 patients restants. Parmi eux, 129 ont été diagnostiqués selon les critères de la Société européenne de cardiologie, et 27 remplissaient les critères de Framingham pour le diagnostic de l’HF. Dans le tableau 1, les caractéristiques de base des patients sont décrites. Les taux plasmatiques de NT-proBNP ont diminué de manière significative pendant l’hospitalisation (P<0,001). Le tableau 2 montre l’association entre les caractéristiques des patients et les variables de traitement et les schémas de variation du NT-proBNP.

Pendant la période de suivi de 6 mois, 28 patients (17,9%) sont décédés, tous sauf 1 de causes cardiovasculaires. Cinquante-huit patients (37,2%) ont été réadmis au cours de cette période, et dans 43 d’entre eux, la réadmission était due à une HF décompensée. Le critère combiné de décès ou de réadmission a été observé chez 67 patients (42,9 %). Le temps jusqu’au premier événement a été utilisé comme variable dépendante dans l’analyse de survie.

L’analyse de régression univariée de Cox pour l’identification des prédicteurs d’événements indésirables après la sortie de l’hospitalisation index est présentée dans le tableau 3. La proportion de patients dont le taux de NT-proBNP a diminué était plus élevée chez les patients sortis de l’hôpital en classe I ou II de la NYHA que chez ceux en classe III ou IV ; de même, cette proportion était plus importante chez les patients sortis de l’hôpital sans signe de surcharge volumique, bien que ces associations n’aient pas atteint la signification statistique. Parmi les patients sortis de l’hôpital en classe I ou II de la NYHA, il existait toujours une association forte et significative entre le profil de changement du NT-proBNP et le délai de réadmission ou de décès (HR, 1,93 ; IC 95 %, 1,00 à 3,71 pour un changement <30 % ; HR, 6,96, IC 95 %, 3,44 à 14,1 pour une augmentation ≥30 % par rapport à ceux dont le NT-proBNP a diminué d’au moins 30 %). Parmi les 64 patients sortis sans surcharge volumique, une association positive entre la variation du NT-proBNP et le résultat a été observée (HR, 2,66 ; IC 95 %, 0,77 à 9,18 pour une variation <30 % ; HR, 16,04 ; IC 95 %, 9,49 à 52,02 pour une augmentation ≥30 % par rapport à ceux dont le NT-proBNP a diminué d’au moins 30 %).

Les taux de NT-proBNP dans le plasma ont été mesurés chez 25 des 58 patients réadmis au cours du suivi. Le NT-proBNP de réadmission chez ces patients était significativement plus élevé que le NT-proBNP à la sortie de l’hospitalisation index (19 409,6±34 030,6 contre 13 004,7±32 789,7 pg/mL ; P<0,001). En revanche, le NT-proBNP à la fin du suivi chez 27 des 89 patients sans événement était significativement inférieur aux valeurs de sortie (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/mL ; P=0,001).

Vingt-cinq patients ont eu ≥2 hospitalisations au cours du suivi. Les niveaux de NT-proBNP à la sortie de l’hôpital chez ces patients étaient plus élevés que chez les patients n’ayant eu qu’une seule hospitalisation au cours du suivi (27 477,3±44 617,2 contre 11 432,7±11 847,9 pg/mL ; P=0,05).

Lorsque les niveaux de NT-proBNP à l’admission et à la sortie de l’hôpital ont été dichotomisés selon la médiane, seul le niveau à la sortie de l’hôpital était significativement associé au délai avant un événement indésirable (figure 1). La variation des niveaux de NT-proBNP, exprimée par le changement des niveaux pendant l’hospitalisation, était le plus fort prédicteur de décès ou de réadmission. La figure 2 présente la courbe de survie cumulative sans hospitalisation de Kaplan-Meier en fonction de la variation du NT-proBNP.

Le tableau 4 montre le modèle final de régression multivariée de Cox réalisé par une méthode pas à pas en commençant par toutes les variables qui, dans l’analyse univariée, étaient significativement associées à un risque plus élevé de décès ou de réadmission.

Lorsque le décès comme seul point final a été analysé, les résultats étaient très similaires, sauf que l’âge et la fibrillation auriculaire étaient des prédicteurs significatifs du décès dans l’analyse univariée. Le modèle multivarié pour l’explication du décès est présenté dans le tableau 4.

Discussion

Ces résultats suggèrent fortement que les variations des niveaux de NT-proBNP pendant l’hospitalisation et les niveaux de NT-proBNP avant la sortie sont des facteurs prédictifs de réadmission à l’hôpital et de décès dans les 6 mois suivant la sortie des patients hospitalisés pour une HF. Ainsi, la mesure du NT-proBNP est potentiellement utile pour aider les cliniciens à prendre la décision de faire sortir les patients atteints d’HF.

La décision de faire sortir les patients atteints d’HF décompensée est déterminée par la réalisation d’un ajustement thérapeutique et principalement par une évaluation subjective (symptômes) et des signes. Il en résulte des taux de réadmission entre 20 % et 50 % à 6 mois.1-3,6 Une approche visant à réduire ce taux élevé de réadmissions et les coûts associés est nécessaire.

La valeur pronostique du BNP et du NT-proBNP dans l’HF et dans les syndromes coronariens aigus est bien établie.10,14.-Nous avons signalé, avec d’autres, que des niveaux élevés de BNP sont liés à la réhospitalisation et à la mortalité à 1 et 6 mois chez les patients atteints d’HF décompensée.18-20 Dans ces études, les niveaux de BNP avant la sortie et la direction des changements de BNP étaient fortement associés aux résultats. Dans notre étude, le pronostic des patients présentant une diminution significative des niveaux de NT-proBNP (>30% de la valeur de base) était significativement meilleur que celui des patients ne présentant aucun changement significatif ou une augmentation des niveaux de NT-proBNP, ce qui suggère que ces patients se sont réellement améliorés pendant l’hospitalisation. L’identification des patients dont le traitement hospitalier a réussi (patients à faible risque) peut être à l’origine de l’élaboration de règles pour les stratégies de sortie de l’hôpital. Dans ce contexte, il est particulièrement pertinent que la variation des niveaux de NT-proBNP ajoute des informations pronostiques à l’impression clinique subjective d’amélioration, comme le montre l’association positive entre le modèle de changement de NT-proBNP et le temps jusqu’à la réadmission ou le décès parmi les patients sortis en classe NYHA basse et sans signes de surcharge volumique.

Les patients démontrant une augmentation ≥30% des niveaux de NT-proBNP au cours de leur admission avaient le pronostic le plus défavorable. En fait, ces patients ont été traités de manière moins agressive. Ils étaient significativement moins nombreux à recevoir des inhibiteurs de l’ECA et de la spironolactone à la sortie de l’hôpital. Ce fait reflète probablement l’incapacité de ce sous-groupe gravement malade à tolérer l’introduction de ces médicaments. Cependant, l’analyse multivariée a montré que l’incapacité à tolérer les inhibiteurs de l’ECA ou la spironolactone n’avait pas de valeur pronostique indépendante, probablement en raison de la petite taille de ce sous-groupe.

Ces résultats fournissent des preuves que les changements dans l’activation neurohumorale sont associés à des changements proportionnels dans la mortalité et la morbidité. Dans notre échantillon, les patients présentant une désactivation du système natriurétique ont eu un meilleur résultat que ceux qui ont maintenu l’activation du système. Nos données suggèrent que le NT-proBNP pourrait être un guide de l’efficacité du traitement car les niveaux neurohormonaux augmentent avec la progression de l’HF et sont corrélés à la survenue d’issues défavorables. Le mécanisme d’activation soutenue du système des peptides natriurétiques n’a pas été abordé dans notre étude. Cependant, des données antérieures suggèrent que dans l’HF sévère, il y a une atténuation de la réponse natriurétique aux peptides natriurétiques endogènes et exogènes10. La question de savoir si les interventions visant à améliorer l’efficacité du système natriurétique seraient efficaces et modifieraient le pronostic mérite d’être étudiée.

L’utilité d’évaluations sérielles du BNP a déjà été évaluée chez des patients atteints d’HF ambulatoire.21,22 La mesure du BNP à 4 mois d’intervalle dans l’essai sur l’insuffisance cardiaque sous Valsartan (Val-HeFT) a fourni des informations pronostiques supplémentaires. Les patients présentant une augmentation des taux de BNP >30% avaient une mortalité presque double. Les patients dont le taux de BNP a diminué de >45% ont eu une mortalité significativement plus faible que ceux dont le taux de BNP a augmenté de >30%. Nous avons précédemment constaté que les patients dont le taux de BNP était élevé au départ et augmentait pendant une période de 8 à 12 mois avaient un résultat inquiétant, alors que les patients dont le taux de BNP était faible au départ et diminuait pendant le suivi avaient un excellent résultat avec une mortalité à 3 ans de <10%. Nos résultats étendent ces données des patients ambulatoires aux patients hospitalisés souffrant d’HF.

Notre étude n’avait pas pour but d’évaluer l’effet du traitement du NT-proBNP. Des rapports précédents ont montré que les niveaux de BNP peuvent être manipulés par la thérapie et diminuent en étroite relation avec la chute des pressions wedge chez les patients atteints d’HF sévère sous surveillance hémodynamique invasive.23-26 Chez les patients ambulatoires, il existe maintenant un ensemble considérable de preuves montrant que les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs 1 de l’angiotensine II et la spironolactone diminuent les niveaux de BNP.21,23-26 La diminution du BNP en réponse aux β-bloquants est observée après 6 à 12 mois de thérapie.27 Une étude pilote a rapporté que la thérapie de l’HF guidée pour diminuer les niveaux de NT-proBNP est associée à un meilleur pronostic par rapport à la thérapie selon le statut clinique.28 Cependant, il n’est pas clair si tous les patients atteints d’HF sévère répondent nécessairement à une thérapie avec diminution du BNP.

Notre étude est monocentrique, et sa reproduction dans d’autres centres ou par des études multicentriques plaiderait pour sa validité. Cependant, ces résultats sont en accord avec des observations antérieures.18-20 De plus, dans différents sujets tels que le diagnostic différentiel des patients présentant une dyspnée aiguë, les observations de centres uniques ont ensuite été validées dans des études multicentriques12,29. Notre échantillon comprenait des patients très âgés, >50% de femmes, et ≈20% avec une fonction systolique préservée, représentant une population d’HF hospitalisée dans le monde réel.

Il est connu que les taux de BNP peuvent rapidement diminuer sous traitement, jusqu’à 50% entre les visites chez les patients ambulatoires.30 Les patients avec une amélioration clinique au cours d’un suivi de 6 à 12 mois ont une diminution de 45% des taux de BNP.31 Nous avons arbitrairement défini une variation de 30 % des niveaux de NT-proBNP comme le seuil de variation significative parce que la durée de l’hospitalisation était beaucoup plus courte que le temps entre les visites ambulatoires et parce que la variabilité biologique est plus faible dans le dosage du NT-proBNP que dans celui du BNP.32 De plus, dans une petite étude précédente, les patients ayant le pire pronostic avaient une diminution de 15 % des niveaux de NT-proBNP, alors que les patients n’ayant pas souffert de l’issue défavorable avaient une diminution >30 %.33 Comme il s’agissait d’une étude monocentrique, notre seuil ne peut pas être extrapolé, et d’autres études sont nécessaires pour identifier le meilleur seuil et les variations en pourcentage qui peuvent être extrapolés à n’importe quel groupe de patients hospitalisés atteints d’HF.

Nos résultats sont en accord avec notre hypothèse et suggèrent une autre utilisation possible du NT-proBNP, qui est un marqueur bon marché et potentiellement largement disponible de l’activation neurohumorale dans l’HF. Les données objectives produites par le NT-proBNP pourraient être utiles pour réduire l’arbitraire actuel de la décision de sortie et pour sélectionner les patients qui ont besoin d’une intervention plus intensive.

Notes de bas de page