INTRODUCTION
L’insuffisance cardiaque est une cause fréquente d’hospitalisation et de décès dans les pays développés. L’amélioration du diagnostic et de la prise en charge des patients atteints de ce syndrome pourrait avoir un grand impact sur la mortalité et les coûts de santé qui lui sont associés. Dans ce contexte, la connaissance des concentrations plasmatiques de certains peptides natriurétiques pourrait être très utile dans le diagnostic de l’insuffisance cardiaque.1
La fonction endocrine du cœur a été confirmée il y a plus de 20 ans avec la découverte du peptide natriurétique atrial (ANP). Cela a finalement conduit à la description d’une famille de peptides impliqués dans l’homéostasie cardiovasculaire (la famille des peptides natriurétiques) dont les membres ont une structure similaire mais une origine génétique différente. Ces peptides favorisent la natriurèse et la diurèse, agissent comme des vasodilatateurs et ont des effets antimitogènes sur les tissus cardiovasculaires.2 Deux membres de cette famille, l’ANP et le brain natriuretic peptide (BNP), sont sécrétés par le cœur principalement en réponse à l’étirement du myocarde induit par une surcharge volumique ou en réponse à une hypertrophie.3 Les peptides C-terminaux actifs sur le plan endocrinologique – ANP et BNP – et leurs fragments prohormonaux N-terminaux peuvent être trouvés dans le plasma.
Les peptides natriurétiques sont également utiles comme marqueurs indépendants dans la stratification du risque. Des taux sanguins accrus de ces peptides ont été enregistrés dans les cardiopathies congestives et les infarctus aigus du myocarde (IAM), ce qui suggère qu’ils jouent un rôle dans la physiopathologie de ces affections.4-6
L’hypertension artérielle touche plus de la moitié des personnes âgées, et sa prévalence continue d’augmenter avec l’âge7. L’hypertension artérielle est associée à un risque accru de développer une cardiopathie congestive, et les patients souffrant d’une hypertrophie du ventricule gauche ou d’une insuffisance cardiaque chronique ont un risque beaucoup plus élevé de mourir.8 L’hypertension artérielle augmente également le risque de souffrir d’un accident vasculaire cérébral, d’une maladie coronarienne, d’une maladie rénale terminale et de décès.7 La majorité des gens savent qu’il est important de surveiller leur tension artérielle, mais peu le font. La morbidité et la mortalité associées à ce problème restent donc élevées. Les recommandations du Septième rapport du Comité national mixte pour la prévention, la détection, l’évaluation et le traitement de l’hypertension artérielle, et de la Société internationale d’hypertension artérielle de l’OMS9, fournissent les directives les plus récentes aux médecins de famille pour le contrôle de l’hypertension artérielle, ainsi que des informations sur sa prévention, sa détection, son évaluation et son traitement. Des informations similaires sont fournies concernant la morbidité qui lui est associée.
L’augmentation des concentrations plasmatiques de peptide natriurétique cérébral N-terminal (NT-proBNP) est associée à une augmentation du stress de la paroi, et l’hypertension artérielle est une cause fréquente de ce dernier dans le ventricule gauche (VG).10 La présente étude examine les concentrations plasmatiques de NT-proBNP chez les patients avec et sans diagnostic d’insuffisance cardiaque, dans le but d’évaluer l’influence de l’hypertension artérielle. La population étudiée a été sélectionnée parmi les patients souffrant de dyspnée, étant donné leur forte probabilité de souffrir d’insuffisance cardiaque, afin d’évaluer l’utilisation de NT-proBNP dans le diagnostic de ce syndrome dans la population générale.
PATIENTS ET MÉTHODES
Population étudiée
Les patients ont été recrutés à partir de la base de données de l’étude PANES11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España–Étude sur la prévalence de l’angine en Espagne). Les personnes sélectionnées, toutes atteintes de dyspnée, provenaient de la Communauté de Valence (est de l’Espagne : provinces de Castellón, Valence et Alicante). Au total, 999 patients de la base de données vivaient dans cette région, dont 432 ont déclaré souffrir d’un certain degré de dyspnée (après avoir reçu une explication verbale détaillée des symptômes). Les 432 patients ont été adressés à leurs hôpitaux respectifs (10 au total ont participé à l’étude), dont 215 ont accepté de participer à l’étude. Tous ont subi une prise de sang, une étude écho-Doppler et ont rempli un questionnaire spécifique qui demandait s’ils avaient déjà été diagnostiqués comme souffrant d’hypertension artérielle9 et quel type de médicament leur avait été prescrit. La pression artérielle de chaque patient a également été prise (pour être utilisée dans les calculs ultérieurs) ; ceux qui répondaient aux critères diagnostiques de l’hypertension étaient considérés comme hypertendus.
Le protocole de l’étude a été approuvé par les commissions de révision appropriées ou les comités d’éthique de chaque centre. L’étude a été réalisée conformément aux directives de pratique clinique et aux normes éthiques concernant les expériences sur les êtres humains établies par la Déclaration d’Helsinki. Tous les patients ont donné leur consentement écrit et éclairé pour participer à l’étude. A la fin de l’étude, des données complètes étaient disponibles pour 202 patients.
Les principales maladies cardiologiques diagnostiquées étaient les cardiopathies ischémiques (n=31), les valvulopathies (n=7), les cardiomyopathies dilatées (n=3) et les cardiopathies congénitales (n=1). Soixante-douze patients ont reçu un diagnostic d’hypertension et ont été traités (58 % par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, 42 % par des antagonistes du calcium, 32 % par des diurétiques et 11 % par des bêta-bloquants). Parmi ces patients, 63,7 % ont reçu une monothérapie, 33,4 % ont reçu 2 médicaments et 2,9 % en ont reçu 3. En outre, la classe fonctionnelle de tous les patients a été déterminée selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) (tableau 1). Trente et un patients étaient atteints de diabète sucré et 37 d’autres maladies ont été diagnostiquées. Sur les 202 patients qui ont terminé l’étude, 73 étaient obèses (indice de masse corporelle >30 kg/m2).
Analyse des niveaux de NT-proBNP
Des échantillons de sang (en EDTA) ont été prélevés par ponction veineuse après que les patients aient été allongés en position couchée pendant au moins 30 minutes. Les échantillons ont été séparés en leurs fractions constitutives par centrifugation dans des tubes Eppendorf avant d’être transportés au laboratoire pour analyse. La concentration de NT-proBNP dans le plasma EDTA a été déterminée en double (et en aveugle) par analyse immunoenzymatique in vitro à l’aide d’un kit ELISA (Roche Diagnostics);12 les résultats sont exprimés en pg/mL (plage de mesure 0-2069 pg/mL).
Étude échocardiographique
Cette partie de l’étude a été réalisée à l’aide de plusieurs systèmes d’échocardiographie standard (ceux disponibles dans les 10 hôpitaux participants). Tous étaient équipés de transducteurs de 2,5 MHz. Les images et les tracés Doppler ont été enregistrés sur bande vidéo pour une analyse centralisée (sans tenir compte des résultats des autres examens).
Toutes les images bidimensionnelles, le spectre Doppler et le Doppler couleur, ont été analysées à l’aide d’un système informatisé (EcoDat ; Software Medicina S.A.). Les valeurs moyennes de chaque variable Doppler ont été calculées pour 4 cycles cardiaques chez chaque patient.
La vitesse de propagation du flux dans la valve mitrale (Vp) a été déterminée comme décrit précédemment,13 en utilisant la valeur de 45 cm/s comme point de coupure pour le diagnostic de dysfonction diastolique. Les ondes A et E du débit transmitral ont été mesurées par Doppler pulsé, et le rapport E/A a été calculé. La méthode surface-longueur a été utilisée pour calculer la fraction d’éjection (FE) (100x(/volume diastolique final). Le point de coupure pour la dysfonction systolique a été pris à 50%.14 La masse ventriculaire gauche a été déterminée comme décrit précédemment15.
La variabilité intra-observateur et inter-observateur pour la Vp était respectivement de 7,2±8,0% et 8,0±8,0% (la différence absolue divisée par la valeur moyenne de toutes les mesures).
Analyse statistique
Les résultats sont exprimés en moyennes ± écart-type (ET), sauf ceux du NT-proBNP (distribution non symétrique) qui sont exprimés en médiane plus l’étendue. Deux groupes de patients ont été distingués : ceux avec et ceux sans diagnostic d’hypertension artérielle. Le test t de Student pour échantillons indépendants a été utilisé pour comparer des variables continues, normalement distribuées. Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer des variables qualitatives indépendantes. Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les valeurs de NT-proBNP des patients hypertendus et non hypertendus.
Lorsque les patients présentant une dysfonction systolique – et plus tard, diastolique – ont été exclus, le test U de Mann-Whitney a de nouveau été utilisé pour comparer les niveaux de NT-proBNP des patients hypertendus et non hypertendus.
Tous les calculs statistiques ont été effectués à l’aide du Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). La significativité a été fixée à P
RESULTATS
Pour l’ensemble de la population, les valeurs moyennes de NT-proBNP, Vp, FE et l’indice de masse LV étaient respectivement de 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8%, et 112±47 g/m2.
La répartition des patients ayant reçu un diagnostic de problème cardiaque dans les groupes hypertendus et non hypertendus était la suivante : cardiopathie ischémique –hypertensive 48 %, non hypertendue 52 %–, valvulopathie –hypertensive 43 %, non hypertendue 57 %–, cardiomyopathie dilatée –hypertensive 33 %, non hypertendue 67 %– ; 1 patient hypertendu a reçu un diagnostic de cardiopathie congénitale. Selon les études cliniques et échocardiographiques, 50% des patients avaient une dyspnée d’origine non cardiaque.
Les patients ayant reçu un diagnostic d’hypertension artérielle (n=72, Vp=58±19 cm/s, FE=64±9%, indice de masse LV=127±45 g/m2) présentaient des taux de NT-proBNP plus élevés que ceux ayant une tension artérielle normale (n=130, Vp=61±9 cm/s, FE=63±8%, indice de masse LV=105±47 g/m2) : 123 pg/mL contre 77 pg/mL ; P
Lorsque les patients présentant une dysfonction systolique du ventricule gauche ont été exclus (FE50%), et que les patients hypertendus et non hypertendus ont été comparés (patients hypertendus : n=65, Vp=59±19 cm/s ; patients non hypertendus n=114, Vp=63±19 cm/s), on a constaté que les patients hypertendus présentaient à nouveau des taux de NT-proBNP plus élevés (119 contre 72 pg/mL chez les patients non hypertendus ; PP=NS).
La comparaison des taux de NT-proBNP entre les patients hypertendus et non hypertendus en fonction du groupe étiologique a montré que ceux qui n’avaient pas de diagnostic cardiologique mais qui présentaient une pression artérielle élevée (n=52) avaient des taux plasmatiques de NT-proBNP plus élevés que ceux qui avaient une pression artérielle normale (n=108) (34 pg/mL contre 19 pg/mL ; P P
Chez les patients souffrant de valvulopathie (n=7), on a constaté que les patients hypertendus avaient un taux moyen de NT-proBNP de 228 (125-316) pg/m, alors que ceux dont la pression artérielle était normale avaient 50 (28-84) pg/mL (P P
Chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique (n=31), aucune différence significative n’a été observée dans les taux de NT-proBNP entre ceux qui étaient hypertendus et ceux qui ne l’étaient pas.
Le faible nombre de patients atteints de cardiomyopathie dilatée (n=3) ne permettait pas de faire de telles comparaisons.
DISCUSSION
Le système des peptides natriurétiques devient le plus actif en cas de dysfonctionnement ventriculaire. Il a récemment été confirmé que, de toutes les neurohormones étudiées, les peptides natriurétiques cardiaques sont les meilleurs prédicteurs de morbidité et de mortalité chez les patients ayant subi un IAM (lorsqu’ils sont mesurés dans la phase subaiguë), et chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique.2,16 Ces peptides ont un excellent pouvoir prédictif négatif, en particulier chez les patients à haut risque. Une augmentation des valeurs de BNP est suffisante pour justifier des tests supplémentaires.2 En outre, les peptides natriurétiques sont utiles dans le contrôle du traitement et pour surveiller l’évolution de la maladie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Ils peuvent également être utilisés dans la stratification du risque d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde.2,17 Des taux plasmatiques élevés de NT-proBNP sont également associés à une augmentation du stress de la paroi (qui est directement lié à la pression ventriculaire) – et l’hypertension artérielle est une cause fréquente d’augmentation du stress de la paroi du ventricule gauche.10 L’hypertension artérielle touche plus de la moitié des personnes âgées et sa prévalence continue d’augmenter avec l’âge.7 L’hypertension artérielle touche la moitié des personnes âgées et sa prévalence continue d’augmenter avec l’âge.7 Comme l’insuffisance cardiaque et l’hypertension coexistent fréquemment, cette étude a examiné les concentrations plasmatiques de NT-proBNP dans une population souffrant de dyspnée ; les personnes avec et sans diagnostic d’hypertension artérielle ont été comparées étant donné l’importance clinique et épidémiologique de toute découverte potentielle.
Les résultats montrent que les niveaux plasmatiques de NT-proBNP sont plus élevés chez les patients souffrant d’hypertension artérielle par rapport à ceux qui n’ont pas reçu un tel diagnostic. La répartition des patients atteints de maladies cardiaques entre les groupes de patients hypertendus et non hypertendus était similaire. La dysfonction systolique étant associée à une augmentation des taux de NT-proBNP18, ces patients ont été exclus dans la deuxième phase de l’analyse, et il a été constaté que les patients hypertendus présentaient toujours des taux élevés de ce peptide. Dans une troisième étape, les patients présentant une dysfonction diastolique (une autre cause potentielle de taux élevés de NT-proBNP – voir Lubian et al19) ont été exclus de l’analyse.13 Lubian et al19 ont trouvé des taux accrus de NT-proBNP chez les patients présentant une dysfonction diastolique mais une fonction systolique normale, mais les différences entre les patients hypertendus et non hypertendus ont disparu. Cela montre que, chez les patients hypertendus actuels, les niveaux du peptide ont augmenté en raison des changements de la fonction diastolique. En d’autres termes, les niveaux de NT-proBNP chez les patients souffrant de dyspnée et d’hypertension augmentent probablement à cause de la dysfonction diastolique.20,21
De nombreux indices Doppler sont utilisés pour décrire la dysfonction diastolique, mais le présent travail a pris une Vp de 45 cm/s comme point de coupure pour la dysfonction diastolique (comme décrit par García et al13). Contrairement à d’autres indices, le Vp est une variable Doppler bien connue associée à la dysfonction diastolique du ventricule gauche.22 De plus, le Vp reflète les changements de relaxation, de distensibilité et de rigidité, et ses fluctuations sont simultanées aux changements d’autres variables (tableau 2). En outre, dans le présent travail, les résultats de la Vp se sont révélés très reproductibles.
Pour ce qui est de la FE, le niveau de 50% a été utilisé comme point de coupure de la dysfonction systolique : la littérature indique une valeur de 14 Bien que la FE moyenne enregistrée ait été acceptable, il faut se rappeler que seulement environ 50% des patients présentaient une dyspnée d’origine cardiaque, et qu’il n’a pas été possible de confirmer les déclarations des autres patients lorsque des tests spécifiques (NYHA) ont été réalisés. En outre, bien que dans la pratique clinique la FE soit utilisée comme une valeur absolue (malgré le fait que dans le diagnostic de la dysfonction systolique du ventricule gauche un point de coupure doit être sélectionné), il ne fait aucun doute qu’il s’agit d’une valeur relative pour chaque cœur et que de petites réductions de la FE d’un patient (par rapport aux lectures antérieures) peuvent être interprétées comme une dysfonction systolique. Dans une population générale de patients âgés (comme ceux de la présente étude), des modifications de la fonction systolique et diastolique peuvent toutes deux se produire. Cela pourrait entraîner des changements dans la gravité des symptômes sans que cela se reflète dans les lectures de la FE au repos.23
L’équipement utilisé pour enregistrer les niveaux de NT-proBNP était de première génération, et les résultats ont montré une large gamme de 0-2586 pg/mL. La limite inférieure de détection n’était peut-être pas suffisamment sensible – d’où les lectures de 0 pg/mL. Néanmoins, ces résultats montrent que les valeurs sont en cohérence avec les indices Doppler bien validés et l’analyse statistique soutient les conclusions déduites des résultats. Les valeurs d’une fourchette qui superposent un groupe à un autre dans la population générale n’existeraient pas lorsqu’il s’agit d’un patient individuel.
Pour les patients non hypertendus avec une FE>50 et une Vp de >45 cm/s, les valeurs de NT-proBNP variaient de 0-997 pg/mL–une valeur plus élevée que celle à laquelle on pourrait s’attendre. Cela pourrait être dû à une régurgitation mitrale ou aortique chez certains patients qui ont encore une bonne fonction ventriculaire, mais qui présentent un volume ventriculaire gauche accru.24,25
Idéalement, l’analyse statistique utilisée aurait été une ANOVA à deux voies, dans laquelle l’effet de la présence ou de l’absence d’hypertension artérielle sur l’apparition d’une dysfonction systolique ou diastolique aurait été examiné.26 Dans des conditions optimales, les résultats obtenus auraient été plus puissants. Cependant, la distribution n’étant pas normale, l’ANOVA à deux voies était impossible et la procédure décrite ci-dessus a été retenue.
En conclusion, ce travail montre que, dans une population générale, les sujets hypertendus ont des taux de NT-proBNP plus élevés que ceux ayant une pression artérielle normale. Cette différence est maintenue lorsque les patients présentant une dysfonction systolique sont retirés de l’analyse. Cependant, lorsque les patients présentant des signes de dysfonctionnement systolique et diastolique sont retirés, aucune différence significative n’est observée entre les patients hypertendus et non hypertendus. Le fait que les taux de NT-proBNP soient plus élevés dans la population hypertendue présentant une dyspnée (largement due à des modifications de la fonction diastolique) pourrait introduire une confusion susceptible de réduire la spécificité du NT-proBNP dans le diagnostic de l’insuffisance cardiaque. Ces résultats devraient être pris en considération dans les études cliniques et épidémiologiques dans lesquelles on trouve des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’hypertension artérielle. La présente étude pourrait servir de base à l’utilisation des taux de NT-proBNP dans le contrôle du traitement et la surveillance des patients souffrant d’hypertension artérielle.
Texte intégral en anglais disponible sur : www.revespcardiol.org
ABBREVIATIONS
NT-proBNP : peptide natriurétique pro-cérébral N-terminal.
PANES : étude de prévalence de l’angor en Espagne (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV : ventricule gauche.
Vp : vitesse de propagation du flux dans la valve mitrale.
EF : fraction d’éjection.
E/A : rapport entre l’onde E et l’onde A du débit transmitral.
Ce projet a été financé par le Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, projet FIS 01/0943.