Le losartan est un antagoniste oral synthétique des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, un puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine/angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L’angiotensine II se lie au récepteur AT1 présent dans de nombreux tissus (par exemple, le muscle lisse vasculaire, la glande surrénale, les reins et le cœur) et déclenche plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.Le losartan bloque sélectivement le récepteur AT1. Le losartan bloque sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif, l’acide carboxylique E-3174, bloquent toutes les actions physiologiques pertinentes de l’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse de cette dernière. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n’y a pas de potentialisation des effets indésirables médiés par la bradykinine. Lors de l’administration du Losartan, la suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP). L’augmentation de l’ARP entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d’aldostérone sont maintenues, ce qui indique un blocage efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du Losartan, les valeurs d’ARP et d’angiotensine II sont retombées en trois jours aux valeurs de base.Le Losartan et son principal métabolite actif ont tous deux une affinité beaucoup plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le Losartan sur une base poids pour poids.
Etudes sur l’hypertension
Dans des études cliniques contrôlées, l’administration uniquotidienne de Losartan à des patients souffrant d’hypertension essentielle légère à modérée a produit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 6 heures après la dose ont démontré une réduction de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurne naturel a été conservé. La réduction de la pression artérielle à la fin de l’intervalle posologique représentait 70 à 80 % de l’effet observé 5 à 6 heures après la dose.L’arrêt du Losartan chez les patients hypertendus n’a pas entraîné d’augmentation brusque de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le Losartan n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.Le Losartan est aussi efficace chez les hommes et les femmes, et chez les jeunes (moins de 65 ans) et les patients hypertendus plus âgés.
ÉtudeLIFE
L’étude Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension était une étude randomisée, en triple aveugle, contrôlée par un traitement actif chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les patients ont été randomisés entre le Losartan 50 mg en une prise quotidienne et l’aténolol 50 mg en une prise quotidienne. Si la pression artérielle cible (< 140/90 mmHg) n’était pas atteinte, l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) était d’abord ajouté et, si nécessaire, la dose de Losartan ou d’aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), des antagonistes de l’angiotensine II ou des bêta-bloquants, ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre la pression artérielle cible.La durée moyenne du suivi a été de 4,8 ans.Le critère d’évaluation principal était le composite de morbidité et de mortalité cardiovasculaires, mesuré par une réduction de l’incidence combinée des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. La pression artérielle a été significativement abaissée à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par le losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p=0,021, intervalle de confiance à 95% 0,77-0,98) par rapport à l’aténolol pour les patients atteignant le critère composite primaire. Cette réduction était principalement attribuable à une diminution de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par le losartan a réduit le risque d’AVC de 25 % par rapport à l’aténolol (p=0,001, intervalle de confiance à 95 % 0,63-0,89). Les taux de décès cardiovasculaires et d’infarctus du myocarde n’étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.
Race
Dans l’étude LIFE-Study, les patients noirs traités par le losartan avaient un risque plus élevé de subir le critère combiné primaire, c’est-à-dire un événement cardiovasculaire (ex : infarctus du myocarde, décès cardiovasculaire) et surtout un accident vasculaire cérébral, que les patients noirs traités par l’aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec le losartan par rapport à l’aténolol dans l’étude LIFE en ce qui concerne la morbidité/mortalité cardiovasculaire ne s’appliquent pas aux patients noirs souffrant d’hypertension et d’hypertrophie ventriculaire gauche.
RENAAL-study
La réduction des points finaux dans le NIDDM avec l’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II Losartan. L’étude RENAAL était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 1513 patients diabétiques de type 2 avec protéinurie, avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par Losartan. L’objectif de l’étude était de démontrer un effet néphroprotecteur du Losartan potassique en plus de l’effet bénéfique de l’abaissement de la pression artérielle.Les patients présentant une protéinurie et une créatinine sérique de 1,3 3.Les patients présentant une protéinurie et une créatinine sérique de 1,3 3. 0 mg/dl ont été randomisés pour recevoir du Losartan 50 mg une fois par jour, titré si nécessaire, pour obtenir une réponse de la pression artérielle, ou un placebo, sur un fond de traitement antihypertenseur conventionnel excluant les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II.Les investigateurs ont reçu la consigne de titrer le médicament de l’étude à 100 mg par jour si nécessaire ; 72 % des patients prenaient la dose quotidienne de 100 mg pendant la majorité du temps. D’autres agents antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, alpha- et bêta-bloquants et également antihypertenseurs à action centrale) ont été autorisés comme traitement complémentaire en fonction des besoins dans les deux groupes. Les patients ont été suivis jusqu’à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne). Les résultats ont montré que le traitement par Losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné une réduction du risque de 16,1 % (p = 0,022) du nombre de patients atteignant le critère composite primaire. Pour les composantes individuelles et combinées suivantes du critère d’évaluation principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par le losartan : réduction de 25,3 % du risque de doublement de la créatinine sérique (p = 0,006) ; réduction de 28,6 % du risque d’insuffisance rénale terminale (p = 0,002) ; réduction de 19,9 % du risque d’insuffisance rénale au stade terminal (p = 0,005) ; et réduction de 20 % du risque de décès par cancer du sein.Le taux de mortalité toutes causes confondues n’était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement. Dans cette étude, le losartan a été généralement bien toléré, comme le montre un taux d’arrêt du traitement pour cause d’effets indésirables comparable à celui du groupe placebo.
Étude HEAAL
L’étude HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 3834 patients âgés de 18 à 98 ans souffrant d’insuffisance cardiaque (classe II-IV de la NYHA) et intolérants au traitement par inhibiteur de l’ECA. Les patients ont été randomisés pour recevoir du losartan 50 mg une fois par jour ou du losartan 150 mg, sur un fond de traitement conventionnel excluant les inhibiteurs de l’ECA.Les patients ont été suivis pendant plus de 4 ans (médiane de 4,7 ans). Le critère d’évaluation principal de l’étude était un critère composite de décès toutes causes confondues ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.Les résultats ont montré que le traitement par 150 mg de losartan (828 événements) par rapport à 50 mg de losartan (889 événements) a entraîné une réduction du risque de 10,1% (p=0,027 intervalle de confiance à 95% 0,82-0,99) du nombre de patients atteignant le critère composite principal. Cette réduction était principalement attribuable à une diminution de l’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg de losartan a réduit le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 13,5 % par rapport à 50 mg de losartan (p=0,025 intervalle de confiance à 95 % 0,76-0,98). Le taux de décès toutes causes confondues n’était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L’insuffisance rénale, l’hypotension et l’hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces effets indésirables n’ont pas conduit à un nombre significativement plus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe 150 mg.
Étude ELITE I et ELITE II
Dans l’étude ELITE réalisée sur 48 semaines chez 722 patients souffrant d’insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV), aucune différence n’a été observée entre les patients traités par Losartan et ceux traités par captopril en ce qui concerne le critère principal d’évaluation d’une modification à long terme de la fonction rénale. L’observation de l’étude ELITE I, selon laquelle le Losartan réduit le risque de mortalité par rapport au captopril, n’a pas été confirmée par l’étude ELITE II, décrite ci-après. Dans l’étude ELITE II, le Losartan 50 mg une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis à 50 mg une fois par jour) a été comparé au captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère d’évaluation principal de cette étude prospective était la mortalité toutes causes confondues. Dans cette étude, 3152 patients souffrant d’insuffisance cardiaque (classe II-IV de la NYHA) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane : 1,5 an) afin de déterminer si le Losartan est supérieur au captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues. Le critère d’évaluation principal n’a pas montré de différence statistiquement significative entre le Losartan et le captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues.Dans les deux études cliniques contrôlées par comparateur (et non par placebo) sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque, la tolérance du Losartan était supérieure à celle du captopril, mesurée sur la base d’un taux significativement plus faible d’arrêts de traitement en raison d’effets indésirables et d’une fréquence significativement plus faible de toux.Une mortalité accrue a été observée dans ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients atteints d’HF) prenant des bêta-bloquants au départ.
Population pédiatrique
Hypertension pédiatrique
L’effet antihypertenseur du Losartan Potassium a été établi dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel > 20 kg et un débit de filtration glomérulaire > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Les patients dont le poids était > 20 kg à < 50 kg ont reçu soit 2,5, 25 ou 50 mg de losartan par jour et les patients dont le poids était > 50 kg ont reçu soit 5, 50 ou 100 mg de losartan par jour. Au bout de trois semaines, l’administration de losartan une fois par jour a abaissé la pression artérielle minimale de manière dose-dépendante.Dans l’ensemble, il y avait une relation dose-réponse. La relation dose-réponse est devenue très évidente dans le groupe à faible dose par rapport au groupe à dose moyenne (période I : -6,2 mmHg contre -11,65 mmHg), mais elle a été atténuée en comparant le groupe à dose moyenne au groupe à dose élevée (période I : -11,65 mmHg contre -12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg/ kg, n’ont pas semblé offrir une efficacité antihypertensive constante. Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l’étude où les patients ont été randomisés pour poursuivre le losartan ou le placebo, après trois semaines de traitement. La différence d’augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe recevant la dose moyenne (6,70 mmHg pour la dose moyenne contre 5,38 mmHg pour la dose élevée). L’augmentation de la pression artérielle diastolique minimale était la même chez les patients recevant le placebo et chez ceux continuant à prendre du losartan à la dose la plus faible de chaque groupe, ce qui suggère à nouveau que la dose la plus faible de chaque groupe n’a pas eu d’effet antihypertenseur significatif.Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés. L’efficacité à long terme d’un traitement antihypertenseur par le losartan dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas non plus été établie.Chez des enfants hypertendus (N=60) et normotendus (N=246) présentant une protéinurie, l’effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans une étude clinique de 12 semaines contrôlée par placebo et par un traitement actif (amlodipine). La protéinurie a été définie comme un rapport protéines urinaires/créatinine ≥0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit du losartan (n=30) soit de l’amlodipine (n=30). Les patients normotendus (âgés de 1 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit du losartan (n=122) soit un placebo (n=124). Le losartan a été administré à des doses de 0,7 mg/kg à 1,4 mg/kg (jusqu’à la dose maximale de 100 mg par jour). L’amlodipine a été administrée à des doses de 0,05 mg/kg à 0,2 mg/kg (jusqu’à une dose maximale de 5 mg par jour). Dans l’ensemble, après 12 semaines de traitement, les patients recevant du losartan ont connu une réduction statistiquement significative par rapport à la ligne de base de la protéinurie de 36 % contre une augmentation de 1 % dans le groupe placebo/amlodipine (p≤0,001). Les patients hypertendus recevant du losartan ont connu une réduction par rapport à la ligne de base de la protéinurie de -41,5% (IC 95% -29,9;-51,1) contre +2,4% (IC 95% -22,2;14,1) dans le groupe amlodipine. La baisse de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan (-5,5/-3,8 mmHg) que dans le groupe amlodipine (-0,1/+0,8 mmHg). Chez les enfants normotendus, une faible diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe losartan (-3,7/-3,4 mmHg) par rapport au groupe placebo. Aucune corrélation significative entre la baisse de la protéinurie et la pression artérielle n’a été notée, cependant il est possible que la baisse de la pression artérielle soit responsable, en partie, de la baisse de la protéinurie dans le groupe traité par le losartan. Les effets à long terme du losartan chez les enfants atteints de protéinurie ont été étudiés pendant une période allant jusqu’à 3 ans dans la phase d’extension de sécurité ouverte de la même étude, à laquelle tous les patients ayant terminé l’étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Au total, 268 patients sont entrés dans la phase d’extension ouverte et ont été randomisés à nouveau pour le losartan (N=134) ou l’énalapril (N=134) et 109 patients ont eu ≥3 ans de suivi (point de terminaison pré-spécifié de >100 patients terminant 3 ans de suivi dans la période d’extension). Les gammes de doses de losartan et d’énalapril, administrées à la discrétion de l’investigateur, étaient respectivement de 0,30 à 4,42 mg/kg/jour et de 0,02 à 1,13 mg/kg/jour. Les doses quotidiennes maximales de 50 mg pour <50 kg de poids corporel et de 100 mg>50 kg n’ont pas été dépassées pour la plupart des patients pendant la phase d’extension de l’étude.En résumé, les résultats de l’extension de sécurité montrent que le losartan a été bien toléré et a conduit à des diminutions soutenues de la protéinurie sans changement appréciable du débit de filtration glomérulaire (DFG) sur 3 ans. Chez les patients normotendus (n=205), l’énalapril a eu un effet numériquement plus important que le losartan sur la protéinurie (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9 ; 6,8)) et sur le DFG ( 9,4(95%CI 0,4 ; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1 ; 5,0) ml/min/1,73m2)). Chez les patients hypertendus (n=49), le losartan a eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-44,5% (95%CI -64,8 ; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5 ; -2,2)) et le DFG (18,9(95%CI 5,2 ; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3 ; 0,6)) ml/min/1,73m2).
Blocage double du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Deux grands essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II. ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes d’atteinte des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et/ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour les autres IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) visait à évaluer les avantages de l’ajout de l’aliskirène à un traitement standard composé d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie rénale chronique, d’une maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru d’effets indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et les événements indésirables et les événements indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) étaient plus fréquemment signalés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.