Mellow Mushroom a ouvert à Atlanta, en Géorgie, en 1974, lorsque deux étudiants de Georgia Tech, rejoints plus tard par un troisième de l’Université de Géorgie, ont fondé une entreprise qui reflétait leurs philosophies excentriques. Le premier restaurant a été ouvert sur Spring Street à Atlanta. À la fin des années 1980, la première franchise a été ouverte par un employé, suivie par des franchises appartenant aux clients, puis aux amis des employés et des clients. Chaque franchise est détenue et exploitée localement avec son propre sentiment unique.
La première franchise à être située en dehors d’Atlanta était à Athens, en Géorgie, près de l’Université de Géorgie. Il y a plusieurs dizaines de sites en activité à Atlanta et ailleurs en Géorgie. À partir de 2000, la franchise s’est développée en dehors des marchés universitaires, dans des zones urbaines telles que Jacksonville, en Floride, et Denver, dans le Colorado. À ce jour, la chaîne compte plus de 200 établissements répartis dans 20 États.
À la mi-mars 2020, tous les restaurants avaient abandonné la restauration en salle pour lutter contre la pandémie de COVID-19. Les clients peuvent toujours faire leurs commandes via un service de livraison, de plats à emporter ou de pick-up.