Le cancer est causé par des mutations dans notre ADN qui permettent aux cellules de se développer de manière incontrôlée – et éventuellement d’envahir les tissus environnants. Le mélanome est un type spécifique de cancer qui se forme dans les cellules contenant du pigment, appelées mélanocytes, que l’on trouve principalement dans la peau mais aussi dans des endroits comme l’œil et sur les muqueuses.
Si la plupart des mutations génétiques sont inoffensives, d’autres ne le sont pas et peuvent stimuler la formation d’un cancer. Tout comme la préparation d’un gâteau, si vous utilisez les mauvais ingrédients ou la mauvaise quantité – votre gâteau peut ne pas être réussi. Les gènes sont la recette que suivent nos cellules pour fabriquer des protéines. Toute mutation – ou erreur de recette – peut indiquer à nos cellules de créer des quantités inappropriées (trop ou trop peu), ce qui peut avoir des effets dramatiques sur la façon dont les cellules se divisent et se développent. Les mutations peuvent également altérer une protéine de telle sorte qu’elle ne fonctionne plus du tout ou qu’elle fonctionne trop, comme si elle n’avait pas d’interrupteur « off ».
Le cancer se développe lorsque les gènes de nos cellules subissent une mutation qui affecte la croissance ou la division. Les chercheurs appellent ces gènes « gènes suppresseurs de tumeurs » car ils empêchent les cellules de devenir cancéreuses. Parfois, le cancer se développe lorsqu’une cellule endommagée refuse de mourir par un processus appelé apoptose qui lui permet d’être recyclée et reformée par l’organisme. Les chercheurs appellent les gènes qui contrôlent ce processus « oncogènes » car ils transforment une cellule en cellule cancéreuse.
Les mutations sont causées par de nombreux éléments tels que le tabac, l’alcool, la pollution ou, dans le cas du mélanome, le rayonnement Ultra Violet (UV). En fait, on estime que 90 % des mélanomes peuvent être directement attribués aux rayons UV du soleil ou des appareils de bronzage en intérieur. Les rayons UV font littéralement muter les gènes de nos cellules – et finissent par provoquer un cancer. C’est pourquoi les mesures préventives – comme la recherche de l’ombre, l’application quotidienne d’un écran solaire et le port de vêtements à facteur de protection UPF – qui vous protègent du soleil sont si importantes !
Les mutations peuvent causer le cancer et peuvent être la clé pour le traiter
Grâce aux progrès de la recherche, les mêmes mutations qui causent le cancer s’avèrent utiles pour le traiter. La médecine de précision, parfois appelée médecine personnalisée, est l’idée que le traitement du cancer devrait être choisi en fonction d’une compréhension génétique de la maladie d’un patient spécifique.
Des thérapies ciblées ont été créées pour tirer parti de mutations spécifiques pour traiter le cancer. Nous les appelons « thérapies ciblées » car elles interfèrent avec des protéines anormales spécifiques dans les cellules tumorales et les désactivent. Dans le mélanome, lorsque nous parlons de thérapies ciblées, nous entendons généralement l’inhibition combinée BRAF + MEK – mais ce n’est pas toujours le cas.
Les immunothérapies ont été pionnières dans le mélanome en raison du nombre élevé de gènes mutés présents. Les chercheurs pensent que cette forte charge mutationnelle permet au système immunitaire d’identifier plus facilement le cancer s’il reçoit la bonne secousse. Les médicaments et les approches mis au point pour le mélanome sont maintenant approuvés – ou en cours d’essai – pour des dizaines d’autres types de cancer.
BRAF/MEK et mélanome
Environ 50 % des mélanomes cutanés présentent une copie mutée ou endommagée de la protéine BRAF (prononcer abeille-raf). Une mutation BRAF fait que la cellule se divise de manière incontrôlée et résiste à la mort, provoquant ainsi un cancer. Les chercheurs appellent cela une « mutation pilote » car elle donne à la cellule mutée un avantage de survie par rapport aux autres cellules de l’organisme.
Le premier inhibiteur de BRAF, le Vemurafenib (Zelboraf®), a été approuvé par la FDA en 2011. Pour les patients porteurs d’une mutation BRAF, il s’agissait d’une avancée majeure. Les inhibiteurs de BRAF, pris quotidiennement par voie orale, font rapidement « fondre » les tumeurs. Malheureusement, le mélanome de la plupart des patients développe une résistance et recommence à se développer en contournant BRAF par une voie alternative (généralement MEK) – c’est ce que les chercheurs appellent la résistance acquise.
Deux ans plus tard, la FDA a approuvé le premier inhibiteur MEK, le Trametinib (Mekinist®), et en 2014, elle a approuvé la première thérapie combinée BRAF/MEK, le Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Les essais cliniques confirment que l’association d’inhibiteurs de BRAF/MEK est plus efficace que l’une ou l’autre approche prise isolément. Aujourd’hui, deux autres associations ont également obtenu l’approbation de la FDA : Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) en 2015 et Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) en 2018. Si chacun d’entre eux agit sur les mêmes voies (BRAF et MEK) et présente une efficacité similaire, ils ont également chacun un profil d’effets secondaires distinct.
Autres mutations et mélanome
Approximativement 70 % de tous les mélanomes présentent des copies mutantes de la protéine BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) ou NRAS. En général, ces mutations sont mutuellement exclusives, ce qui signifie que vous ne verrez qu’une seule mutation chez chaque patient. La mutation spécifique trouvée dans le mélanome a tendance à varier selon le sous-type de mélanome :
- Dans le mélanome cutané, ou mélanome de la peau, environ :
- 50% ont des protéines BRAF mutées,
- 20% ont des protéines NRAS mutées, et
- 5% ont des protéines KIT mutées.
- Dans le mélanome acral, environ:
- 20% ont des protéines KIT mutées
- Dans le mélanome uvéal, ou mélanome de l’œil, environ:
- 80% ont des protéines GNAQ ou GNA11 mutées.
- Dans le mélanome muqueux, ou mélanome dans les muqueuses du corps, environ:
- 20% ont des protéines KIT mutées
Bien que la FDA n’ait approuvé que des thérapies ciblées spécifiques à BRAF/MEK dans le mélanome, d’autres mutations peuvent être « actionnables » en utilisant des médicaments approuvés pour d’autres types de cancer ou ceux qui sont encore en essais cliniques. Par exemple, le mélanome mutant KIT peut être traité avec succès chez certains patients à l’aide de médicaments initialement destinés à la leucémie. Les mutations sont considérées comme « exploitables » s’il existe des médicaments conçus pour agir spécifiquement sur elles. De plus – en raison du rythme incroyable de la recherche – des mutations (ou des cibles) qui ne sont pas actionnables aujourd’hui peuvent le devenir dans le futur.
N’oubliez pas que vous avez de nombreuses options de traitement, et que ce n’est pas parce que vous avez une mutation actionnable dans votre mélanome – que les thérapies ciblées vous conviennent nécessairement. Parlez à votre médecin de toutes vos options de traitement, y compris les essais cliniques.
Les tests complets de biomarqueurs, également connus sous le nom de tests génétiques/génomiques de votre tumeur, sont la seule façon de savoir quelles sont les mutations présentes dans votre tumeur et si une thérapie ciblée peut être une option pour vous.
Une charge mutationnelle élevée prédit le succès de l’immunothérapie
Bien qu’il ne s’agisse pas du seul indicateur de la réponse à l’immunothérapie, plusieurs études ont montré un lien fort entre le nombre de mutations présentes dans une tumeur de mélanome et la réponse à l’immunothérapie et la survie globale. 1, 2 Le lien entre ce que les chercheurs appellent la charge mutationnelle tumorale (TMB) et la réponse à l’immunothérapie est si fort qu’il est utilisé comme biomarqueur prédictif dans certains cancers (ce qui signifie que plus la charge mutationnelle est élevée, plus l’immunothérapie devrait fonctionner). Malgré cela, certains patients présentant une faible charge mutationnelle tumorale répondent à l’immunothérapie, tandis que d’autres, présentant une charge mutationnelle élevée, n’y répondent pas. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour découvrir d’autres biomarqueurs prédictifs permettant de déterminer quels patients sont les plus susceptibles de répondre à l’immunothérapie.