La PSH entraîne une dégénérescence des extrémités des voies corticospinales au sein de la moelle épinière. Les extrémités des fibres les plus longues, qui alimentent les extrémités inférieures, sont affectées de manière beaucoup plus importante que les fibres vers le haut du corps. Bien qu’une certaine dégénérescence des fibres alimentant les bras se produise couramment, la plupart des personnes atteintes de PSH ne présentent pas de symptômes dans les mains ou les bras.
L’altération du trafic membranaire cellulaire, plus particulièrement du transport axonal des macromolécules et des organites, est le mécanisme génétique le mieux caractérisé de la PSH. Plusieurs protéines, telles que la spastine (SPG4) et l’atlastine-1 (SPG3A), qui façonnent les membranes du réticulum endoplasmique ou des endosomes, sont connues comme de tels candidats.
Le dysfonctionnement mitochondrial est le deuxième processus qui conduit aux SPG. La paraplégine (SPG7) est un candidat pour le développement d’un tel dysfonctionnement. Elle fait partie de la protéase m-AAA, un complexe protéolytique dépendant de l’adénosine triphosphate (ATP) ̶ situé au niveau de la membrane interne mitochondriale, qui contrôle la qualité des protéines et régule l’assemblage des ribosomes.
Dans la plupart des cas de PSH, le problème principal peut être une perturbation des extrémités des longs axones, avec peu ou pas de perte de myéline et aucune myéline anormale. Un type rare de PSH lié au chromosome X a cependant été associé à une mutation du gène de la protéine de la myéline. Les patients atteints de cette forme de PSH présentent généralement des anomalies de la myéline, qui sont connues pour affecter la fonction des axones. Bien que les gènes impliqués dans la myélinisation du système nerveux central (SNC) soient moins susceptibles d’être impliqués dans la PSH que ceux associés à la stabilité axonale, ces gènes doivent être pris en compte.
Une étude d’Agosta et al a suggéré que les divers troubles neurologiques désignés comme PSH partagent une cascade neurodégénérative commune. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a révélé que chez les patients présentant différents tableaux cliniques, une implication similaire existait pour les voies de la substance blanche motrice, d’association et cérébelleuse et pour la moelle cervicale, par rapport aux témoins sains.
Génétique
À l’heure actuelle, plus de 80 loci génétiques ont été identifiés. Il existe des familles avec des patients autosomiques dominants et avec des patients autosomiques récessifs et sporadiques. Dans un rapport sur la PSH au Japon, Koh et al ont déclaré que les gènes causaux n’ont pas pu être trouvés chez 35% des patients autosomiques dominants ou chez 52% des patients autosomiques récessifs et sporadiques.
La plupart des cas de PSH pure sont autosomiques dominants, alors que les formes compliquées ont tendance à être autosomiques récessives. En ce qui concerne la PSH pure, autosomique dominante, SPG4, SPG3A et SPG6 représentent 70 à 80% des familles.
La SPG4 HSP est la plus fréquente des SPH à transmission dominante, représentant environ 40% de ces cas. Hazan et ses collègues ont découvert que des mutations dans un nouveau gène désigné SPG4 (protéine, spastine) sont la cause de ce trouble. Les connaissances sur le phénotype SPG4 et la fonction de la spastine peuvent apporter des informations utiles relatives aux hypothèses de dégénérescence axonale dans la SPG4 HSP, comme l’instabilité directe du cytosquelette, la distribution anormale des mitochondries et d’autres conséquences du transport axonal anormal.
Une deuxième HSP autosomique dominante (SPG3A) montre une liaison à la bande 14q11-q21 et représente environ 10% des cas. Il s’agit également d’une PSH pure. Les symptômes commencent généralement dans la petite enfance et sont souvent non progressifs. Les tests génétiques pour SPG3A sont disponibles dans le commerce.
Une troisième PSH autosomique dominante, SPG6, montre une liaison à la bande 15q11.1. Les symptômes commencent à la fin de l’adolescence. Cette famille contient un certain nombre de membres affectés qui ont développé un handicap plus sévère que les familles HSP typiques avec d’autres liaisons. La pénétrance dépend de l’âge et est élevée. D’autres gènes impliqués dans les HSP autosomiques dominantes sont SPG8, SPG10, SPG13, SPG31, et SPG33.
SPG5, SPG7, et SPG11 sont impliqués dans les HSP autosomiques récessives. Une famille avec une HSP pure a démontré une liaison à la bande 8q12-q13 (SPG5 HSP). La PSH SPG7 a été liée à des mutations dans le gène codant pour la paraplégine et représente environ 5% des PSH autosomiques récessives. Ce type de mutation produit à la fois des phénotypes purs et compliqués de PSH. Les mutations du gène entraînent une altération de la phosphorylation oxydative.
SPG11 HSP, qui se caractérise par un corps calleux mince, est une forme cliniquement distincte qui comprend des troubles cognitifs et des neuropathies axonales sévères. Une étude de Faber et al a indiqué que dans la SPG11 HSP, il existe une vulnérabilité neuronale sélective, l’atteinte de la substance blanche étant précoce et étendue et la dégénérescence ultérieure de la substance grise étant restreinte mais progressive.
La PSH liée au X est complexe mais rare, et la frontière entre les syndromes de PSH purs et compliqués est floue. Le SPG1 HSP est lié à des mutations dans le gène de la molécule d’adhésion cellulaire L1 (L1CAM) ; ces mutations sont associées à une hydrocéphalie, une spasticité, une ataxie, un retard mental et des pouces adductés.
Le SPG2 HSP est lié à une mutation par duplication dans le gène de la protéine protéolipide, qui est situé sur la bande Xq21-q22. Des mutations dans ce gène sont également liées à la PSH compliquée liée au chromosome X et au syndrome de Pelizaeus-Merzbacher, une maladie dysmyélinisante. Une autre forme rare de PSH liée à l’X a été décrite (associée à SPG16). Les personnes atteintes présentent une quadriplégie, une aphasie motrice, une vision réduite, un léger retard mental et des troubles sphinctériens.
Corrélations préliminaires génotype-phénotype
Avec l’identification des loci HSP sur le chromosome X et 2p, 8q, 14q, 15q, et 16q, une comparaison des phénotypes est possible dans les familles pour lesquelles le trouble est lié à l’un de ces loci, ainsi que dans les familles HSP pour lesquelles ces loci sont exclus.
À ce jour, les types génétiquement divers de HSP autosomiques dominants (ceux liés à 2p, 14q et 15q) semblent être cliniquement et électrophysiologiquement similaires. Cette observation suggère que les différents produits génétiques anormaux peuvent interagir dans une cascade biochimique commune qui entraîne des schémas similaires de dégénérescence neuronale.
Le trouble peut être plus grave dans la famille liée à 15q que dans les familles liées à 14q. Dans une étude sur la descendance avec la maladie liée à 14q, seul 1 patient a eu besoin d’un fauteuil roulant. En revanche, 9 des patients affectés dans une famille HSP liée à 15q ont eu besoin d’un fauteuil roulant (pour certains patients, le besoin a commencé dans la quarantaine).
Les familles avec une HSP autosomique dominante liée à 2p ont présenté (1) la forme prototypique progressive à apparition adolescente ou adulte et (2) la forme moins courante à apparition infantile, relativement non progressive. Les variations significatives de l’âge des patients au moment de l’apparition des symptômes et du degré de progression dans ces lignées indiquent que le phénotype complet est influencé par différentes mutations du même gène ou par les effets de gènes modificateurs.