Depuis des décennies, on croit largement que la sérotonine joue un rôle majeur dans la régulation de la fonction gastro-intestinale (GI) ; pour une revue, voir Gershon et Tack (2007). Cette conviction repose sur un grand nombre de résultats différents. Il s’agit notamment de l’observation bien connue selon laquelle la majeure partie de la sérotonine de l’organisme est synthétisée et stockée dans l’intestin, de la présence de nombreux récepteurs de sérotonine différents dans la paroi intestinale et d’une pléthore d’observations de modification du comportement intestinal à la suite d’un traitement par des agonistes et des antagonistes exogènes. Cependant, malgré une montagne de preuves, les rôles réels de la sérotonine dans le tractus gastro-intestinal ont été follement difficiles à identifier.
Les raisons de cet échec incluent le fait qu’il existe des sources neurales et muqueuses de sérotonine dans l’intestin et la distribution étendue et chevauchante de sous-types spécifiques de récepteurs de la sérotonine. Par exemple, les neurones de type II de Dogiel, qui sont probablement des neurones sensoriels intrinsèques (ou des neurones afférents primaires intrinsèques – Furness et al., 2004), expriment des récepteurs 5-HT3, des récepteurs 5-HT1A, des récepteurs 5-HT4 et des récepteurs 5-HT7 (Neal et Bornstein, 2006). D’autres neurones myentériques expriment les récepteurs 5-HT3 et 5-HT4 et il existe des preuves solides que les récepteurs 5-HT3 sont les médiateurs des potentiels synaptiques excitateurs rapides dans certains neurones entériques (Zhou et Galligan, 1999 ; Monro et al., 2004). Les récepteurs 5-HT3 sont exprimés par les terminaisons muqueuses des neurones sensoriels intrinsèques (Bertrand et al., 2000 ; Bertrand et Bornstein, 2002) et l’application muqueuse de sérotonine active les voies réflexes locales via les récepteurs 5-HT3 (Gwynne et Bornstein, 2007) et améliore le péristaltisme via les mêmes récepteurs (Tuladhar et al., 1997). Ainsi, tout antagoniste utilisé pour étudier le rôle de la sérotonine au cours de comportements complexes agira sur plusieurs sites différents dans le circuit entérique.
Plusieurs tentatives pour répondre à cette question ont porté sur la sérotonine muqueuse dans le côlon de la souris. L’approche a consisté à enlever chirurgicalement la muqueuse colique avant d’analyser un schéma moteur stéréotypé, le complexe moteur migrateur colique (CMMC), qui est diminué par le blocage des récepteurs 5-HT3. L’idée est simple : supprimer la sérotonine de la muqueuse et si les CMMC persistent, ils ne peuvent pas dépendre de la libération de sérotonine des réserves de la muqueuse. Si les CMMCs sont éliminés, la sérotonine muqueuse peut avoir un rôle. Il est clair que cela dépend de la dissection. Une élimination complète est essentielle, mais si le circuit neuronal médiateur des CMMCs est endommagé, alors la perte des CMMCs pourrait ne pas résulter d’une perte de sérotonine muqueuse. Compte tenu de ces questions techniques, il n’est pas surprenant que deux groupes aient récemment publié des résultats complètement opposés à partir d’un protocole expérimental essentiellement identique. Keating et Spencer (2010) ont rapporté que les CMMCs persistent après l’ablation complète de la muqueuse et ont confirmé que la chirurgie avait été efficace en utilisant l’ampérométrie pour détecter la libération de sérotonine résiduelle. Il est important de noter que les CMMC étaient sensibles au blocage des récepteurs 5-HT3, vraisemblablement au niveau des synapses dans le circuit neuronal entérique. Heredia et al. (2009) ont rapporté que l’ablation de la muqueuse colique abolissait les CMMCs spontanés, mais pouvait encore déclencher des CMMCs mécaniquement, confirmant que le circuit neuronal était intact. Cette dernière observation a depuis été confirmée par Zagorodnyuk et Spencer (2011). Il ne nous restait donc plus qu’à examiner des détails techniques mineurs ou à essayer de décider quelle dissection était la meilleure.
Le tableau a radicalement changé avec un article très récent de Li et al. (2011) dans le Journal of Neuroscience. Ils ont utilisé des knockouts de la tryptophane hydroxylase 1 (TPH1), l’enzyme limitant le taux de synthèse de la sérotonine dans les muqueuses, et de la TPH2 (la forme neuronale) pour supprimer sélectivement la sérotonine des deux sources possibles. Les croisements ont éliminé toute la sérotonine, contrairement à toutes les études précédentes ; étonnamment, même ceux-ci étaient viables. Les knockouts TPH1 ne différaient du type sauvage dans aucune des fonctions mesurées, y compris la vidange gastrique, le transit intestinal total et la motilité colique (expulsion d’une bille de verre). En revanche, les knockouts TPH2 présentaient des changements majeurs dans chaque fonction ; les knockouts doubles ne se distinguaient pas des souris knockout TPH2. Un autre médiateur peut remplacer la sérotonine chez les souris knock-out TPH1. Cependant, sans candidat probable pour un médiateur compensatoire, la conclusion est inéluctable que la sérotonine muqueuse a un rôle très mineur dans la régulation de la motilité GI chez la souris, tandis que la sérotonine neurale peut avoir un rôle beaucoup plus substantiel que ce que l’on croyait auparavant.
Les résultats de Li et al. (2011) laissent la fonction de la sérotonine dans les limbes, avec plusieurs des rôles les plus populaires exclus, au moins chez la souris. Alors qu’il semble très probable que la libération de sérotonine agisse pour transduire les stimuli chimiques et mécaniques agissant au niveau de la muqueuse (pour une revue récente Bertrand (2009)), les résultats de Li et al. (2011) indiquent que cela n’est pas nécessaire pour une fonction normale. Peut-être que la sérotonine muqueuse ne joue un rôle important qu’après une sorte d’insulte pathophysiologique, comme une inflammation. En revanche, la sérotonine neuronale est clairement nécessaire à la fonction normale, bien qu’il puisse s’agir en partie d’un effet indirect sur le développement des circuits neuronaux entériques. En effet, Li et al. (2011) ont également montré que le développement des neurones entériques était perturbé chez les souris knock-out TPH2. De plus, l’expression d’une forme de TPH2 à faible activité chez les souris Balb/cJ est associée à des connexions synaptiques qui diffèrent subtilement de celles de la souche C57/Bl6, qui présente une forme de TPH2 à forte activité (Neal et al., 2009).
Il est clair que le rôle de la sérotonine muqueuse reste énigmatique et nécessite des études plus approfondies, d’autant plus que c’est la source de toute la sérotonine circulante. Frontiers in Autonomic Neuroscience souhaite lancer un vaste défi de discussion scientifique dans le cadre d’un sujet de recherche sur le rôle de la sérotonine en périphérie, à la fois dans le tube digestif et dans le reste du système nerveux autonome. Un appel à soumissions préliminaires paraîtra bientôt.