Discussion
Les rapports publiés relatifs au traitement des enfants atteints de la maladie de Basedow ont généralement concerné des cohortes d’enfants traités par PTU . Ces études révèlent une incidence d’effets indésirables mineurs comprise entre 1 % et 15 % . Dans les rapports dans lesquels l’utilisation du MMI a été décrite, il y a eu peu de description des événements indésirables associés à ce médicament. Nos données suggèrent que le méthimazole peut être associé à un risque d’effets indésirables chez jusqu’à 19% des individus. Si l’on exclut les huit patients présentant un prurit et une urticaire, qui sont des effets secondaires mineurs, les effets indésirables plus graves ont été constatés chez 11 % des patients.
Selon les rapports publiés décrivant les résultats obtenus chez les enfants traités par des médicaments antithyroïdiens pour la maladie de Basedow, jusqu’à il y a 10 ans, le PTU était plus largement utilisé que la MMI . Des données plus récentes suggèrent cependant que deux tiers des enfants aux États-Unis traités avec des médicaments antithyroïdiens sont maintenant traités avec la MMI, et un tiers avec le PTU .
Récemment, un risque inquiétant d’hépatotoxicité entraînant une insuffisance hépatique chez les enfants et les adultes et chez les femmes enceintes traités avec le PTU a été porté à l’attention . Sur la base de l’incidence des cas rapportés d’insuffisance hépatique aiguë et de transplantation hépatique associés au PTU, on estime que jusqu’à 1 enfant sur 2 000 subira une lésion hépatique aiguë en réponse au PTU . Par conséquent, il est recommandé de ne pas utiliser le PTU chez les enfants, sauf dans des circonstances particulières, comme lorsqu’une personne a eu une réaction toxique au méthimazole et qu’un médicament antithyroïdien est nécessaire jusqu’à ce qu’un traitement définitif sous forme de chirurgie ou d’iode radioactif puisse être effectué . Ainsi, l’utilisation du MMI dans la population pédiatrique devrait augmenter.
Nos données montrent que la MMI est associée à des événements indésirables chez les enfants. Les effets indésirables les plus fréquents étaient liés à des éruptions cutanées et à des arthralgies. Nous avons observé un enfant qui a présenté une atteinte hépatique cholestatique associée au méthimazole. Dans la population adulte, des lésions hépatiques cholestatiques ont été rapportées comme étant associées à l’utilisation de MMI. Les lésions hépatiques associées à la MMI sont le plus souvent observées chez les personnes plus âgées plutôt que plus jeunes, et chez celles qui sont traitées avec des doses de MMI plus élevées plutôt que plus faibles. Aucun cas de lésion hépatique grave n’a été signalé chez nos patients. Chez l’individu qui a développé de modestes élévations des transaminases et des phosphatases alcalines, cet état s’est complètement inversé en un mois après l’arrêt du médicament.
Le développement du syndrome de Stevens-Johnson chez trois des enfants, dont l’un a nécessité une hospitalisation, était préoccupant. Chez chaque enfant, l’affection s’est résorbée sans séquelles à long terme. Il est à noter que les trois patients qui ont développé le syndrome de Stevens-Johnson avaient reçu de fortes doses de MMI (30 mg). Cependant, nous ne savons pas actuellement si le risque de syndrome de Stevens-Johnson est lié à la dose. Alors que la plupart des effets indésirables associés à la MMI sont survenus dans les six premiers mois du traitement, nous avons observé des effets indésirables après un an et demi de traitement chez trois enfants. Ces observations montrent que les enfants traités par MMI justifient un suivi étroit pour le développement d’événements toxiques potentiels.
Nos observations soulèvent la question de l’utilité d’une surveillance systématique des profils hématologiques ou des tests de la fonction hépatique ou des taux de transaminases chez les patients sous médicaments antithyroïdiens. À l’heure actuelle, il existe peu de preuves pour soutenir l’idée que la surveillance systématique de ces paramètres est efficace pour minimiser le risque d’événements indésirables liés aux médicaments antithyroïdiens . Si le PTU est utilisé, il est recommandé de l’arrêter immédiatement et d’évaluer la fonction hépatique et l’intégrité hépatocellulaire chez les enfants qui présentent une anorexie, une éruption cutanée prurigineuse, un ictère, des selles de couleur claire ou une urine foncée, des douleurs articulaires, des douleurs dans le quadrant supérieur droit ou un ballonnement abdominal, des nausées ou de la fatigue . De plus, le PTU et la MMI doivent être arrêtés immédiatement et les globules blancs doivent être mesurés chez les enfants qui développent de la fièvre, des plaies buccales, une pharyngite ou qui se sentent malades. Bien que la surveillance systématique des globules blancs puisse permettre de détecter une agranulocytose précoce, elle n’est pas recommandée en raison de la rareté de l’affection et du manque de rentabilité. Une agranulocytose a été signalée chez environ 0,3 % des patients adultes prenant de la MMI ou du PTU. On ne dispose pas de données sur l’incidence de l’agranulocytose chez les enfants, mais on estime qu’elle est très faible. Chez les adultes, l’agranulocytose est dose-dépendante avec MMI, et survient rarement à faible dose. Lorsqu’elle se développe, l’agranulocytose survient généralement dans les 100 premiers jours de traitement chez 95 % des individus .
Nous avons reconnu qu’une limite potentielle de notre étude est que nos modèles de référence peuvent biaiser nos résultats, car certains des patients venant pour un deuxième avis peuvent avoir été traités au préalable avec des doses de MMI plus élevées que celles que nous utilisons habituellement. Les caractéristiques démographiques des patients qui se sont adressés à nous peuvent également différer de celles d’un échantillon représentatif d’enfants atteints de la maladie de Basedow. Nos patients ne sont pas non plus généralement traités au-delà de deux ans avec la MMI, ce qui influence notre capacité à observer les effets secondaires à long terme.
À l’heure actuelle, le PTU et la MMI sont les seuls médicaments antithyroïdiens disponibles pour la maladie de Basedow aux États-Unis . Le PTU a été introduit pour un usage clinique en 1948 et la MMI en 1950 . Bien que la MMI soit moins hépatotoxique que le PTU, nos données montrent que l’utilisation de la MMI est effectivement associée à des effets indésirables potentiels, qui peuvent être graves. Compte tenu du risque d’hépatotoxicité associé au PTU, et des autres effets indésirables mineurs et majeurs associés au PTU et à la MMI, il convient d’envisager fortement le développement de médicaments antithyroïdiens moins toxiques à utiliser chez les enfants et les adultes.