Il y a vingt-cinq ans, nous avons publié un essai de phase I sur le rétinol chez des patients cancéreux.1 Selon les normes actuelles, cet essai de phase I laissait beaucoup à désirer. La taille de l’échantillon de 13 patients, les méthodes d’évaluation des effets indésirables (vous vous souvenez des scintigraphies hépatiques et spléniques aux radionucléides ?) et l’absence de données pharmacocinétiques ne sont que quelques-uns des aspects qui le font paraître naïf. Cependant, bien que déficients selon les normes d’aujourd’hui, les aspects uniques de cet essai demeurent – la population cible potentielle et l’agent étudié, le rétinol (c’est-à-dire la vitamine A).
En 1983, les rétinoïdes, la vitamine A et sa famille d’analogues naturels et synthétiques, venaient tout juste d’entrer dans le domaine de l’investigation clinique. En 1979, Sporn et Newton2 ont publié leur article de référence sur les rétinoïdes et ont introduit le concept de chimioprévention – la possibilité de prévenir, d’arrêter ou d’inverser la carcinogenèse par l’administration d’agents exogènes. À l’époque, de simples expériences in vivo et in vitro suggéraient que les rétinoïdes pouvaient agir comme agents de chimioprévention. En outre, l’acide trans- et cis-rétinoïque avait montré une certaine activité chez les patients atteints de cancers établis.3,4 Le groupe du centre anticancéreux de l’Université de l’Arizona dirigé par le Dr Frank Meyskens a lancé des études pour étudier le potentiel des rétinoïdes dans le traitement du cancer et comme agents de prévention du cancer. L’essai de phase I de 1983 faisait partie d’une série d’essais sur le rétinol, le palmitate de rétinyle et l’acide 13-cis-rétinoïque. Ces essais de phase I et II ont été parmi les premiers à étudier des agents potentiels de chimioprévention et ont créé un précédent pour leur évaluation clinique.
Un autre aspect important de cet essai a été la reconnaissance des micronutriments alimentaires et des vitamines comme des agents biologiquement actifs qui méritaient d’être étudiés en laboratoire et en clinique. À la fin des années 1970 et au début des années 1980, l’étude des vitamines dans la prévention et le traitement du cancer relevait davantage du domaine des traitements alternatifs. Une réévaluation a été soutenue par le développement de l’épidémiologie nutritionnelle et la découverte d’associations inverses entre la consommation d’aliments riches en certaines vitamines et l’incidence du cancer. Avec le temps, les études épidémiologiques sont devenues plus sophistiquées dans l’analyse des constituants alimentaires et ont inclus les concentrations sériques de micronutriments. Les associations inverses avec des cancers spécifiques se sont maintenues. Bien qu’entachées de facteurs de confusion potentiels, ces études ont suggéré que de faibles concentrations sériques de rétinol et de son précurseur (β-carotène) étaient des facteurs de risque pour de nombreux cancers.5,6 Parallèlement, les travaux de Lotan et Clifford7 et d’autres décrivant d’autres rétinoïdes synthétiques, les récepteurs des rétinoïdes et leur rôle dans le cancer et la différenciation cellulaire normale ont donné au domaine une solide base scientifique. Il était clair que les rétinoïdes avaient un rôle biologique important (ce sont des amines vitales, n’est-ce pas ?) et que leur manipulation pouvait entraîner un bénéfice clinique.
En 1983, la littérature décrivant l’utilisation clinique des rétinoïdes était rare. Aucun des nouveaux rétinoïdes n’était disponible pour un usage clinique, et les rapports de toxicité étaient anecdotiques et consistaient presque exclusivement en un surdosage accidentel ou par un amateur de santé de rétinol ou de palmitate de rétinyle. Comme ces agents pouvaient être utilisés dans le traitement et la prévention du cancer, nous avons décidé qu’ils devaient être traités comme tout autre médicament biologiquement actif. Leur utilisation potentielle dans une population saine mais à haut risque rendait impérative une compréhension claire de la relation dose-toxicité. Nous avons donc étudié les rétinoïdes comme nous le ferions pour n’importe quel agent anticancéreux de phase I. Notre essai de phase I sur le rétinol a été suivi de près par un essai de phase II sur des patients cancéreux8, puis utilisé dans un vaste essai de chimioprévention de phase III (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Depuis ces premiers jours, de nombreuses années ont passé et nous avons beaucoup appris. Dans le domaine thérapeutique, les rétinoïdes sont maintenant approuvés pour un usage clinique et font partie des protocoles de traitement standard – l’acide trans-rétinoïque pour la leucémie aiguë promyélocytaire, l’acide 13-cis-rétinoïque pour l’acné et le bexarotène pour le lymphome cutané à cellules T.
Dans le domaine de la chimioprévention, les rétinoïdes et leur précurseur alimentaire (β-carotène) ont été parmi les premiers agents à être testés dans de grands essais basés sur la population. Dans les essais parrainés par le National Cancer Institute à Linxian, en Chine, le β-carotène et le rétinol faisaient partie des combinaisons nutritionnelles testées. Dans cette population présentant des carences nutritionnelles, l’association de β-carotène, d’α-tocophérol et de sélénium a montré une diminution de l’incidence du cancer et un avantage en termes de survie.10 L’essai ATBC (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention) en Finlande et notre essai CARET aux États-Unis ont étudié le β-carotène associé à l’α-tocophérol (ATBC) et au rétinol (CARET) chez des fumeurs de cigarettes.11 Ces études menées dans une population nutritionnellement adéquate n’ont pas montré de bénéfice de la supplémentation en rétinol ou en β-carotène ; ATBC et CARET ont tous deux constaté une augmentation significative de l’incidence du cancer du poumon dans les bras contenant du rétinol/β-carotène dans les 1 à 2 ans suivant l’administration.
Cette première génération d’essais de chimioprévention nous a beaucoup appris. Notre enthousiasme à intervenir avec des micronutriments ou des vitamines inoffensifs a été tempéré par une meilleure compréhension de la complexité de la cancérogenèse et de la complexité, mais encore mal comprise, du mécanisme et de la portée de l’activité biologique des vitamines et des micronutriments. Les résultats de l’augmentation de l’incidence du cancer du poumon dans les essais ATBC et CARET étaient inattendus. Les micronutriments étaient clairement des interventions complexes avec de nombreux effets indésirables potentiels. Il ne s’agissait pas d’interventions pharmaceutiques telles que le finastéride ou le tamoxifène, où le médicament synthétique avait une cible spécifique et un effet relativement prévisible sur les tissus normaux et malins exprimant le récepteur cible. En outre, ces deux agents étaient utilisés depuis longtemps dans la population générale et avaient fait l’objet de tests approfondis en vue de leur approbation par la Food and Drug Administration américaine. Leurs toxicités étaient bien connues. Les essais utilisant ces agents ont été l’un des grands succès de la chimioprévention, diminuant le taux d’incidence du cancer cible avec les toxicités attendues.12,13
L’utilisation de micronutriments et de vitamines doit être considérée différemment de l’utilisation de médicaments synthétiques. Au cours des millénaires, la physiologie humaine a évolué pour fonctionner de manière optimale avec des concentrations de micronutriments et de vitamines alimentaires comprises dans une fourchette étroite. Les micronutriments alimentaires jouent un rôle actif dans de nombreuses fonctions métaboliques, et une carence affecte de nombreux systèmes organiques. La prise de doses supraphysiologiques pendant une période prolongée peut également affecter de nombreux systèmes organiques ; notre compréhension de la pharmacologie et des effets physiologiques à ces doses élevées est incomplète. Il était peut-être naïf de s’attendre à ce que la multiplication par 10 de l’apport d’un micronutriment modifie l’incidence du cancer et entraîne peu d’effets indésirables. Il n’est peut-être pas surprenant que la première génération d’essais testant la supplémentation vitaminique à forte dose ait révélé des effets indésirables inattendus, notamment une augmentation de l’incidence du cancer et des maladies cardiovasculaires dans les études ATBC et CARET (probablement à cause du β-carotène), du cancer du poumon et des maladies cardiovasculaires dans un essai sur l’acide 13-cis-rétinoïque14, et peut-être des maladies cardiovasculaires dans de multiples études sur l’α-tocophérol. Une récente méta-analyse de la mortalité dans 68 essais randomisés sur les suppléments d’antioxydants a révélé une augmentation de la mortalité dans les groupes de traitement.15 Comme pour d’autres interventions pharmacologiques prescrites, le fait de décupler la dose n’entraîne pas nécessairement de meilleurs résultats ; cela peut être fatal.
En 1983, nous avons commencé avec la bonne idée, en étudiant soigneusement une intervention proposée pour définir sa relation dose-toxicité, sa pharmacologie, puis son efficacité dans les domaines où une activité a été trouvée ou suggérée. Dans le domaine du traitement du cancer, cette approche de phase I/II a bien fonctionné. Cependant, la prévention du cancer est radicalement différente du traitement du cancer ; nos populations cibles sont, en général, en bonne santé, et notre tolérance à la toxicité et aux effets indésirables est faible. La durée du traitement peut se compter en années et non la durée habituelle plus courte de l’essai standard de traitement du cancer de phase I, II ou III. Les critères d’évaluation ne sont pas la réponse d’un patient présentant une tumeur mesurable, mais la modification de l’incidence du cancer (un événement rare, même dans les populations à haut risque), l’apparition réelle du cancer pouvant survenir jusqu’à 10 ans avant la détection clinique. La recherche de marqueurs ou de points d’aboutissement de substitution permettant à la fois de raccourcir la durée des essais et de réduire la taille de l’échantillon requis reste allusive et constitue un domaine de recherche intense. Ces caractéristiques de la recherche en chimioprévention ont entraîné une modification et un affinement continus de la conception des essais de phase I/II pour les agents de prévention.
Indépendamment des modifications des futurs essais de phase I/II, nous devons clairement continuer à définir la relation dose-toxicité d’un agent avant de commencer les essais de phase III, qu’il s’agisse d’un produit pharmaceutique ou d’un micronutriment/vitamine. Les restrictions de la Food and Drug Administration américaine exigent que les produits pharmaceutiques fassent l’objet d’une évaluation approfondie avant d’être administrés aux patients. Cependant, en raison du manque de surveillance de la Food and Drug Administration américaine et de l’absence d’intérêt de l’industrie pharmaceutique, ainsi que de l’hypothèse générale selon laquelle les vitamines sont sûres, les vitamines n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes avant d’être administrées à des populations saines à des doses élevées pendant de longues périodes. Nous ne devrions pas être surpris par des événements inattendus, car ces agents n’ont jamais fait l’objet de l’évaluation minutieuse qui fait partie d’un vaste essai randomisé et contrôlé par placebo. L’expérience des 25 dernières années nous a fait réapprendre l’importance de mener à bien les essais de phase I et II de tout agent avant de commencer un vaste essai à long terme sur une population. Ce point devient particulièrement critique dans la recherche sur la prévention du cancer, où les populations cibles sont en bonne santé et où les risques de faire du tort peuvent l’emporter sur les avantages.