Polyendocrinopathie auto-immune candidose dystrophie ectodermique : Insights into Genotype-Phenotype Correlation

Abstract

La polyendocrinopathie auto-immune candidose dystrophie ectodermique (APECED) est une maladie autosomique récessive rare, causée par des mutations d’un seul gène nommé gène régulateur auto-immun (AIRE) qui entraîne une défaillance de la tolérance des cellules T au sein du thymus. La candidose cutanéo-muqueuse chronique, l’hypoparathyroïdie chronique et la maladie d’Addison sont les caractéristiques de ce syndrome. L’APECED est également caractérisé par plusieurs manifestations endocrines et non endocrines auto-immunes, et le phénotype est souvent complexe. De plus, bien que l’APECED soit une maladie monogénique, son tableau clinique est généralement dominé par une grande hétérogénéité à la fois dans la sévérité et dans le nombre de composantes, même parmi les frères et sœurs ayant le même génotype AIRE. La variabilité de son expression clinique implique que le diagnostic peut être difficile, et un délai considérable se produit souvent entre l’apparition des symptômes et le diagnostic. Comme un diagnostic rapide est essentiel pour prévenir les complications graves, les cliniciens doivent être conscients de tous les symptômes et signes de suspicion. L’objectif de cet article est de donner un aperçu sur la présentation clinique et les critères de diagnostic de l’APECED et de se concentrer sur les connaissances actuelles sur la corrélation génotype-phénotype.

1. Introduction

La dystrophie ectodermique polyendocrinopathie candidosique auto-immune (APECED) est une maladie autosomique récessive rare (OMIM 240300) avec un phénotype clinique complexe découvert au fil des décennies. L’APECED est la première maladie auto-immune multiple dont il a été démontré qu’elle est causée par des mutations d’un seul gène appelé gène régulateur auto-immun (AIRE), qui est localisé en 21q22.3 et code pour une protéine de 55 kDa qui agit comme un régulateur de transcription exprimé dans les organes liés à l’immunité. Sur le plan immunologique, le trouble se caractérise par un infiltrat lymphocytaire dans les organes cibles et l’apparition d’auto-anticorps sériques dirigés contre plusieurs antigènes tissulaires définis, prédisant ou corrélant une défaillance fonctionnelle. La variabilité de son expression clinique implique que le diagnostic peut souvent être difficile. Comme un diagnostic rapide est essentiel pour prévenir les complications graves, les cliniciens doivent être conscients de tous les symptômes et signes de suspicion. L’objectif de cet article est de donner un aperçu de la présentation clinique et des critères de diagnostic de l’APECED. En outre, une attention sera accordée aux connaissances actuelles sur la corrélation génotype-phénotype.

2. Présentation clinique

L’APECED se présente généralement dans l’enfance, mais de nouvelles composantes de la maladie peuvent apparaître même dans la cinquième décennie de la vie. Le tableau clinique est généralement caractérisé par une grande hétérogénéité et le phénotype varie largement dans la sévérité et dans le nombre de composantes parmi les sujets affectés. Cette variabilité reflète le schéma très variable des réactions auto-immunes destructrices envers différents organes endocriniens et non endocriniens. La candidose cutanéo-muqueuse chronique (CMC), l’hypoparathyroïdie chronique (CH) et la maladie d’Addison (AD) représentent les caractéristiques cliniques du syndrome et le diagnostic clinique de l’APECED requiert la présence d’au moins deux de ces trois composantes majeures. La CMC a été signalée comme le premier signe à apparaître dans la plupart des séries de patients rapportées, mais pas dans toutes. En fait, dans une série de 23 patients juifs iraniens, seuls quatre d’entre eux présentaient une candidose orale relativement légère et transitoire. Elle est souvent suivie d’une CH, avant l’âge de 10 ans, et plus tard d’une insuffisance surrénale. En plus de la triade classique (CMC, CH, AD), le phénotype de l’APECED comprend plusieurs manifestations auto-immunes endocriniennes et non endocriniennes, qui dans quelques cas peuvent également précéder la triade classique. En fait, 10 des 91 patients finlandais présentaient un à trois autres composants 0,1-14 ans avant l’apparition de l’un des principaux éléments de la triade . Parmi les sujets atteints de CMC, 21 patients présentaient de un à six autres composants pendant 0,2 à 25 ans avant l’apparition de la CH ou de la MA. La CMC est un signe de l’immunodéficience sous-jacente, ce qui la différencie, dans sa pathogenèse, des multiples manifestations auto-immunes de l’APECED. Elle affecte préférentiellement la muqueuse buccale en provoquant une forme légère de keilitis angulaire intermittente. Les cas plus graves comprennent une inflammation de la majeure partie de la muqueuse buccale, une CMC hyperplasique et une forme atrophique avec une muqueuse mince et des zones leucoplasiques. Une candidose œsophagienne et intestinale peut également se produire et se caractérise par des douleurs abdominales, des flatulences et des diarrhées. Les patients atteints de candidose orale et/ou œsophagienne de longue durée présentent un risque accru de carcinome épidermique œsophagien. Dans la série finlandaise, 10,5 % des patients âgés de plus de 25 ans ont développé un carcinome épidermoïde de la cavité buccale ou de l’œsophage. Cela indique que le carcinome n’est pas rare chez ces patients et que, par conséquent, la candidose doit être traitée agressivement avec des antifongiques topiques et une bonne hygiène buccale. Les mécanismes critiques de la susceptibilité accrue au CMC chez les patients APECED sont encore mal compris, bien que les auto-anticorps aux cytokines semblent être impliqués dans la pathogenèse. Récemment, on a émis l’hypothèse d’un rôle des auto-anticorps neutralisants spécifiques contre les cytokines IL-22 et IL-17F liées aux Th17, et de la perte concomitante de cellules Th17 et Th22, dans la pathogenèse de la CMC. D’autre part, il convient de mentionner qu’il a été émis l’hypothèse que l’infection chronique à candida peut déclencher une maladie auto-immune en induisant une inflammation chronique avec la persistance de niveaux élevés de cytokines.

L’HCH est généralement la première composante endocrinienne. Les symptômes de l’hypocalcémie peuvent être vagues avec des crampes musculaires, une légère paresthésie et une maladresse pendant longtemps avant que le diagnostic ne soit posé et, parfois, l’hypocalcémie peut se précipiter pendant une maladie fébrile présentant des crises de type grand-mal. Les auto-antigènes candidats précédemment liés au développement de l’hypoparathyroïdie chez les patients APECED, comme le récepteur de détection du calcium (Ca-S-R), n’ont pas été confirmés comme auto-antigène pertinent. Récemment, NALP5 (NATCH leucine-rich repeat protein 5) a été identifié comme la cible d’une attaque auto-immune dans les cellules parathyroïdiennes dans le contexte de l’APECED, mais les auto-anticorps contre cet antigène sont exceptionnellement rares dans les hypoparathyroïdies isolées .

L’APECED apparaît le plus souvent entre 5 et 15 ans. L’insuffisance surrénale peut être asymptomatique pendant longtemps, mais les patients peuvent aussi signaler une fatigue, une perte de poids et une augmentation de la pigmentation des muqueuses et de la peau. Lorsqu’elle n’est pas reconnue, la crise surrénalienne peut être fatale. L’élévation du taux plasmatique d’ACTH et/ou de rénine associée à un faible taux de cortisol sont les caractéristiques de la maladie. Il convient toutefois de souligner qu’une augmentation des taux de rénine peut constituer à elle seule la première anomalie biochimique de la DA, car les destructions de la zone fasciculée et de la zone glomérulée surrénaliennes ne sont souvent pas simultanées, cette dernière étant la première couche ciblée par l’attaque auto-immune. La majorité des patients atteints d’APECED peuvent présenter des auto-anticorps contre la 21-hydroxilase même des années avant l’apparition clinique de la maladie. La détection de ces anticorps nécessite une surveillance de la fonction surrénalienne afin de prévenir une crise surrénalienne.

Le spectre des endocrinopathies associées à l’APECED en plus de la CH et de la MA comprend l’hypogonadisme hypergonadotrope, qui est généralement présent uniquement chez les femmes affectées, le diabète de type 1, les maladies thyroïdiennes auto-immunes et les anomalies hypophysaires . L’apparition de ces manifestations est généralement associée à un ensemble spécifique d’auto-anticorps spécifiques d’organes qui peuvent apparaître bien avant la manifestation clinique manifeste.

La présence d’anomalies ectodermiques est également fréquente. Les principales manifestations ectodermiques dans l’APECED sont l’hypoplasie de l’émail dentaire, la dystrophie des ongles piqués et l’alopécie. La kératopathie, le vitiligo, les calcifications des membranes tympaniques et l’éruption cutanée avec fièvre peuvent également être présents. Chez les jeunes patients, une éruption périodique maculopapuleuse, morbilliforme ou urticarienne, généralement accompagnée de fièvre, peut faire partie de la première manifestation et, dans la plupart des cas, apparaît avant l’âge de 5 ans. Bien que la pathogenèse des dystrophies ectodermiques semble être auto-immune, aucun anticorps spécifique associé n’a été rapporté à ce jour.

Les manifestations oculaires sont la kératopathie, l’œil sec, la cataracte sublenticulaire, l’iridocyclite, le décollement de la rétine et l’atrophie optique . Parmi celles-ci, la kératopathie peut être une complication grave qui, en l’absence de traitement approprié, peut conduire à la cécité .

En outre, l’auto-immunité gastro-intestinale dans l’APECED peut conduire à une gastrite auto-immune, une hépatite auto-immune et des troubles intestinaux avec une diarrhée chronique alternant avec une obstipation . L’hépatite auto-immune peut varier de formes légères et autolimitées à des formes sévères nécessitant un traitement par immunosuppresseurs et est caractérisée par la présence de marqueurs immunologiques particuliers tels que des auto-anticorps contre le cytochrome P450IA2 (CYP IA2), le CYP2A6 et la L-aminoacide décarboxylase aromatique (AADC) . La malabsorption et la stéatorrhée peuvent être le résultat d’une insuffisance pancréatique exocrine. Il est intéressant de noter que les cellules endocrines intestinales sont également la cible d’attaques auto-immunes et, à cet égard, il a été suggéré que le dysfonctionnement intestinal peut également être considéré comme une endocrinopathie. Les symptômes gastro-intestinaux ont été associés à la présence d’auto-anticorps contre la tryptophane hydroxylase (TPHAbs) . Une cholélitiase peut également se produire .

L’asplénie, la néphrite tubulointerstitielle, la maladie pulmonaire obstructive, la vascularite, le syndrome de Sjögren, la vascularite cutanée, l’anémie hémolytique, la sclérodermie, la dysplasie métaphysaire et la maladie cœliaque ont également été rapportées comme étant associées à l’APECED . Des auto-anticorps dirigés contre la protéine régulatrice des canaux potassiques (KCNRG), présente dans les cellules épithéliales des bronchioles terminales, ont été suggérés comme marqueur de la maladie pulmonaire chez les patients atteints d’APECED . La nature auto-immune de la destruction rénale a été confirmée par l’examen d’échantillons de biopsie et par la détermination d’auto-anticorps anti-tubulaires proximaux. L’asplénie acquise, qui touche jusqu’à 20 % des patients atteints d’APECED, entraîne une diminution des réponses immunitaires aux bactéries encapsulées et constitue un facteur de risque sérieux de septicémie. L’asplénie peut être suspectée sur la base de la présence de cellules de Howell-Jolly dans les frottis de sang périphérique. La pathogenèse de l’asplénie reste inconnue.

La maladie musculaire est une composante supplémentaire de l’APECED. Six cas ont été décrits jusqu’à présent avec des caractéristiques cliniques très similaires de myopathie progressive des ceintures dans le contexte de l’APECED . La myopathie avec atteinte des muscles axiaux peut également conduire à une atteinte respiratoire et, à terme, à une insuffisance respiratoire potentiellement mortelle.

À ce jour, seuls 2 cas d’encéphalite ont été rapportés dans le contexte de l’APECED, l’un d’entre eux conduisant à un état grave et potentiellement mortel.

L’espérance de vie des patients atteints d’APECED dépend de la gravité de la maladie. La mortalité globale des patients atteints d’APECED varie considérablement en fonction du spectre clinique. Les manifestations auto-immunes les plus dangereuses sont l’hépatite nécrosante fulminante, la malabsorption sévère et la néphrite tubulo-interstitielle. Une substitution hormonale sous-optimale ou une gestion inadéquate de la crise addisonienne peuvent également augmenter le risque de mortalité. En outre, les patients souffrant de candidose orale de longue durée présentent un risque accru de carcinome épidermoïde œsophagien.

Une thérapie ciblée sur la maladie n’est pas actuellement disponible et le traitement repose principalement sur la substitution hormonale et la prise en charge des symptômes cliniques. Jusqu’à présent, la thérapie immunosuppressive n’a été utilisée que pour des maladies potentiellement mortelles telles que l’hépatite, la néphrite ou la malabsorption grave. De nouveaux exemples de traitement immunomodulateur de la souris knockout Aire, ciblant à la fois les cellules T et B, permettent d’espérer que de telles stratégies pourraient également être utiles à l’avenir pour ces patients. Plus récemment, un anticorps monoclonal contre les cellules B, le Rituximab, a été utilisé avec succès pour traiter la maladie pulmonaire chez les patients APECED, suscitant l’espoir de l’appliquer à tous les patients atteints d’APECED .

3. Diagnostic

Le diagnostic d’APECED est principalement basé sur la présence de deux des trois caractéristiques cliniques les plus courantes : CMC, CH, et AD. La présence d’une seule composante est suffisante pour le diagnostic si un frère ou une sœur est affecté. Cependant, le tableau clinique précoce peut être dominé par l’une des composantes mineures ou la présence d’une seule composante majeure et, dans ces circonstances, l’APECED peut être mal diagnostiqué. Par conséquent, chez les enfants, la présence d’une composante mineure doit inciter à rechercher soigneusement d’autres symptômes. La candidose dans l’enfance (et encore plus à l’adolescence ou à l’âge adulte) est souvent sous-estimée en tant que symptôme initial d’une maladie plus complexe. Dans une enquête récente sur 24 patients touchés par l’APECED, Mazza et al. ont souligné le délai considérable entre l’apparition des premiers symptômes de l’APECED et le moment du diagnostic de la maladie avec un retard diagnostique moyen d’environ 10 ans.

L’identification des mutations génétiques causales de l’AIRE peut confirmer le diagnostic et peut être utile dans les cas présentant une présentation atypique. Chez environ 95 % des patients, deux mutations de l’AIRE responsables de la maladie sont détectées . Les auto-anticorps constituent également des marqueurs diagnostiques importants et peuvent dans certains cas être prédictifs d’une manifestation spécifique de la maladie, comme détaillé dans le tableau 1 .

Récemment, des auto-anticorps neutralisants pour les interférons (INF) de type 1 (IFN-ω et IFN-α) ont été fortement corrélés au déficit en AIRE, indépendamment du génotype de l’AIRE, des caractéristiques de l’APECED et de sa durée. Par conséquent, ils apparaissent comme un outil diagnostique précieux pour dépister les patients présentant des manifestations cliniques inhabituelles de l’APECED au lieu d’un séquençage AIRE plus coûteux et injustifié. En particulier, les anticorps anti-IFN-ω semblent apparaître très tôt dans la vie et leur présence confirme pratiquement le diagnostic. Par conséquent, ces auto-anticorps ont été récemment inclus dans les nouveaux critères de diagnostic de l’APECED tels que rapportés par Husebye et al. et présentés dans le tableau 2.

4. Contexte génétique

Comme déjà mentionné, l’APECED est causé par des mutations dans le régulateur transcriptionnel, AIRE. AIRE est un facteur crucial dans la tolérance centrale pour le bon développement de l’autotolérance favorisant la délétion clonale des thymocytes autoréactifs. Dans les cellules épithéliales médullaires thymiques (mTECs), AIRE induit l’expression d’un large répertoire d’antigènes tissulaires périphériques (PTAs) normalement exprimés dans la périphérie, conduisant finalement à la délétion des cellules T-autoréactives. Par conséquent, l’absence d’AIRE entraîne une délétion clonale altérée des thymocytes autoréactifs, qui attaquent une variété d’organes. De plus, il existe maintenant des preuves solides de l’expression d’AIRE dans les tissus périphériques, même si ces niveaux sont nettement inférieurs à ceux des cellules stromales thymiques. La lignée des cellules extrathymiques exprimant AIRE a été décrite comme étant à la fois myéloïde et épithéliale en particulier dans les tissus des ganglions lymphatiques, du foie fœtal et de l’appendice.

Bien que l’APECED soit rare, il est relativement plus fréquent dans certaines populations (1 : 9000 chez les Juifs iraniens , 1 : 25000 chez les Finlandais , et 1 : 14.400 chez les Sardes ). Il est également assez fréquent en Norvège (1 : 90.000) et dans d’autres régions d’Italie. Bien que le mode de transmission le plus fréquent soit autosomique récessif, une famille italienne atteinte d’APECED présentait une mutation faux-sens (G228W) dans l’exon 6 en hétérozygotie, ce qui indique un mode de transmission dominant. Jusqu’à présent, plus de 70 mutations différentes du gène AIRE ont été documentées chez les patients atteints d’APECED (Figure 1). Certaines mutations différentes se sont avérées être particulières à certaines populations. La mutation R257X est la plus courante chez les Finlandais et les autres patients européens, la mutation 1094-1106 del113 (ou 967-979 del13 bp) est la plus courante chez les patients britanniques, irlandais, nord-américains et norvégiens, et la mutation Y85C est la seule trouvée chez les Juifs iraniens. En Italie, l’APECED présente une prévalence accrue dans diverses régions, en particulier en Sardaigne, dans les Pouilles et dans la région vénitienne. En outre, des mutations particulières de l’AIRE ont été identifiées en Sardaigne et dans les Pouilles : la mutation R139X sur l’exon 3 en Sardaigne et les mutations W78R et Q358X sur les exon 2 et 9, respectivement, dans les Pouilles. Dans la région de la Vénétie, les mutations AIRE (R257X et 979 del-13 pb sur l’exon 6 et 8, respectivement) étaient différentes de celles des autres régions italiennes mais similaires à celles identifiées chez les patients finlandais et anglo-saxons. Chez les patients siciliens, la mutation typique est R203X sur l’exon 5, mais deux nouvelles mutations ont été récemment identifiées (S107C et Q108fs sur l’exon 3). Bien que ne présentant pas de mutation génétique typique, les patients de Campanie présentent une fréquence élevée de mutations dans la jonction exon/intron 1. Aucune mutation du gène AIRE spécifique à la Calabre n’a été trouvée chez les patients atteints de la maladie .

Figure 1

Mutations du gène AIRE (a) et domaines fonctionnels de la protéine correspondante (b). Modifié par Meloni et al.

5. Corrélation génotype-phénotype

L’APECED est caractérisé par une grande variabilité de l’expression clinique. Dans la plus grande série rapportée de 91 patients finlandais, une grande variation du phénotype clinique et de l’évolution clinique de l’APECED a été confirmée . Par la suite, de nombreux autres auteurs ont confirmé cette hétérogénéité phénotypique au sein de plusieurs populations. Dans la majorité de ces études, aucune corrélation génotype-phénotype n’a été trouvée. Cependant, plusieurs observations suggèrent qu’une corrélation génotype-phénotype pourrait exister. En fait, le phénotype et le génotype des patients juifs iraniens sont particuliers à leur population et diffèrent nettement des autres. Il existe également des preuves d’une prévalence différente de l’hypogonadisme hypergonadotrope et de l’hypoparathyroïdie selon le sexe. En outre, la mutation G228W a été associée à un phénotype particulier. En fait, cette mutation semble entraîner un risque inhabituellement élevé de thyroïdite auto-immune (AT), tout en présentant une pénétrance plus faible pour l’APECED.

Notamment, l’expression clinique de la maladie peut être très différente, même entre frères et sœurs porteurs de la même mutation. Une telle hétérogénéité suggère fortement que les gènes modificateurs de la maladie, les facteurs environnementaux, ainsi que la dynamique du système immunitaire peuvent jouer un rôle dans la modulation de l’expression clinique du syndrome.

Des études récentes ont révélé des effets de loci génétiques supplémentaires, en particulier le complexe de l’antigène leucocytaire humain (HLA) sur certaines manifestations de la maladie d’APECED . Des associations avec des haplotypes HLA spécifiques ont été trouvées pour des composantes comme l’alopécie, la MA et le diabète de type 1 chez les patients atteints d’APECED . Ces haplotypes sont ceux associés aux formes communes, non liées à l’APECED, de ce trouble spécifique. Cependant, seule une faible association a été observée entre le type HLA et les spécificités des auto-anticorps chez les patients APECED, ce qui suggère que dans l’APECED, les allèles HLA n’ont pas une forte influence sur la formation d’auto-anticorps en soi .

A côté du réseau central de tolérance, qui est principalement impliqué dans la pathogenèse de l’APECED, plusieurs autres mécanismes périphériques sont capables de contribuer au contrôle et à la régulation du système immunitaire . Ces facteurs sont impliqués dans le maintien de l’homéostasie de la tolérance périphérique des clones autoréactifs résiduels, qui échappent à la sélection négative au sein du thymus et jouent un rôle important dans la prévention ou la minimisation de la réactivité aux auto-antigènes. La tolérance périphérique reconnaît, comme mécanismes possibles, l’induction d’une anergie fonctionnelle avec l’inactivation des cellules T autoréactives, la suppression des clones autoréactifs par apoptose via l’interaction Fas/FasL, et l’action suppressive des lymphocytes T régulateurs (Treg). L’activité des cellules tueuses naturelles (NK) est un autre mécanisme impliqué dans le contrôle de la réactivité à l’auto-engagement dans la périphérie. Par conséquent, les altérations dépendant de l’un des mécanismes de tolérance périphérique pourraient contribuer à la grande variabilité de l’expression clinique de l’APECED. À ce jour, il n’existe que peu d’études sur la fonctionnalité de ces mécanismes de tolérance immunologique chez les patients atteints d’APECED. Une diminution des Tregs CD4+CD25+ chez les adultes et les enfants atteints d’APECED a été rapportée. Cependant, la réduction des Tregs circulants pourrait également être secondaire à l’infection fongique chronique chez ces personnes et, par conséquent, leur rôle pathogénique dans la maladie doit encore être clarifié. Récemment, plusieurs facteurs génétiques, environnementaux et moléculaires potentiellement impliqués dans la variabilité phénotypique de l’APECED ont été étudiés chez deux frères et sœurs atteints d’APECED. Ils étaient caractérisés par une expression phénotypique extrêmement différente malgré un AIRE identique (IVS1 + 1G > C ; IVS1 + 5delG) . En particulier, la sœur cadette présentait une forme légère du syndrome tandis que le mâle plus âgé développait un phénotype sévère présentant une phase accélérée impliquant la parathyroïde, la thyroïde, la muqueuse buccale, la peau, le foie, les glandes surrénales, l’intestin et l’estomac, culminant dans un syndrome d’encéphalopathie postérieure (PRES) potentiellement mortel. Le PRES est une affection neurologique caractérisée par une encéphalopathie aiguë accompagnée de signes radiologiques spécifiques, rarement signalée chez les enfants. La pathogénie n’est toujours pas claire, cependant il existe des preuves reliant le PRES avec des maladies auto-immunes ou l’utilisation ou l’utilisation d’immunosuppresseurs .

L’exposition à des agents infectieux comme la rubéole, le virus d’Epstein Barr, le cytomégalovirus, le toxoplasme, le virus de la varicelle et du zona, le parvovirus B19, le virus de l’herpès simplex et le virus parainfluenza a été écartée comme facteur déclenchant . Les mécanismes de la tolérance périphérique (apoptose induite par Fas, nombre de cellules régulatrices TCD4+CD25+ et activité des tueurs naturels) et l’haplotype HLA ont été comparés dans les deux fratries et aucune différence significative n’a été trouvée. Cependant, la probabilité est grande que les deux fratries diffèrent dans leur patrimoine génétique et cela pourrait expliquer la différence d’évolution clinique malgré la même mutation AIRE. Comme pour les autres troubles mendéliens, l’interaction entre de multiples facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux joue certainement un rôle.

6. Conclusions

L’APECED est une maladie auto-immune rare et complexe. Le diagnostic de l’APECED peut être difficile et, bien que les symptômes apparaissent généralement pendant l’enfance, le diagnostic peut être retardé jusqu’à la deuxième décennie de la vie. Les raisons de la difficulté à reconnaître précocement ces patients reposent également sur l’hétérogénéité du spectre clinique qui implique que des facteurs génétiques et environnementaux, autres que l’AIRE, modulent l’expression clinique. En outre, il convient de mentionner que le moment de l’apparition des troubles individuels varie profondément au cours de l’enfance, ce qui implique que la plupart des patients peuvent développer de nouvelles composantes de la maladie au cours de la troisième à la cinquième décennie de leur vie. Une meilleure compréhension de ces facteurs impliqués dans l’expression clinique de la maladie pourrait certainement améliorer les connaissances actuelles sur la pathogenèse de l’APECED et aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.