Syndrome de la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), syndrome de progeria, syndrome de Joseph
Une jeune fille atteinte de progeria (à gauche). Un noyau de cellule saine (à droite, en haut) et un noyau de cellule progériaque (à droite, en bas).
Génétique médicale
Tard de croissance, petite taille, petit visage, perte de cheveux
Maladie cardiaque, accident vasculaire cérébral, luxation de la hanche
9-24 mois
Génétiques
Fondée sur les symptômes, tests génétiques
Syndrome de Hallermann-Streiff, syndrome de Gottron, Syndrome de Wiedemann-Rautenstrauch
Principalement symptomatique
Lonafarnib
L’âge moyen du décès est de 13 ans
Rares : 1 sur 18 millions
La progéria est un type spécifique de syndrome progéroïde appelé syndrome de Hutchinson-Gilford. Les syndromes progéroïdes sont un groupe de maladies avec vieillissement prématuré. Les patients nés avec la progéria vivent généralement jusqu’à un âge compris entre le milieu de l’adolescence et le début de la vingtaine.
De graves complications cardiovasculaires se développent généralement à la puberté, entraînant la mort.
Signes et symptômes
Les enfants atteints de progéria développent généralement les premiers symptômes au cours de leurs premiers mois de vie. Les premiers symptômes peuvent inclure un retard de croissance et une affection cutanée localisée de type sclérodermie. Lorsque l’enfant passe l’âge de la petite enfance, d’autres troubles deviennent apparents, généralement vers 18-24 mois. Une croissance limitée, une alopécie (perte de cheveux) sur tout le corps et une apparence particulière (un petit visage avec une mâchoire peu profonde et un nez pincé) sont autant de caractéristiques de la progéria. Les signes et les symptômes de cette maladie progressive ont tendance à s’accentuer à mesure que l’enfant vieillit. Plus tard, la maladie entraîne une peau ridée, une insuffisance rénale, une perte de la vue, de l’athérosclérose et d’autres problèmes cardiovasculaires. La sclérodermie, un durcissement et un resserrement de la peau sur le tronc et les extrémités du corps, est prévalente. Les personnes diagnostiquées avec cette maladie ont généralement un corps petit et fragile, comme celui des personnes âgées. La tête est généralement grande par rapport au corps, avec un visage étroit et ridé et un nez en bec. On remarque des veines proéminentes sur le cuir chevelu (rendues plus évidentes par l’alopécie), ainsi que des yeux proéminents. La dégénérescence musculo-squelettique entraîne une perte de graisse corporelle et de muscles, des articulations raides, des luxations de la hanche et d’autres symptômes généralement absents dans la population non âgée. Les individus conservent généralement un développement mental et moteur typique.
Cause
Le syndrome de Hutchinson-Gilford (HPGS) est une maladie génétique autosomique dominante extrêmement rare dans laquelle des symptômes ressemblant à des aspects du vieillissement se manifestent à un âge très précoce.
Analyse ultrastructurale de l’enveloppe nucléaire dans les fibroblastes d’un sujet atteint du SPHG. Une image de microscopie électronique à transmission à faible grossissement d’un noyau de passage 10 PT001 a montré plusieurs hernies (a). Deux images à plus fort grossissement du même noyau aux sites des hernies (b et c) montrent une apposition étroite de la chromatine à l’enveloppe nucléaire. En a, b et c, le noyau est à gauche. Les barres d’échelle correspondent à 2 μm dans le panneau a, et à 500 nm dans les panneaux b et c.
La HPGS est causée par des mutations qui affaiblissent la structure du noyau cellulaire, rendant difficile la division cellulaire normale. La marque d’histone H4K20me3 est impliquée et causée par des mutations de novo qui se produisent dans un gène qui code la lamine A. La lamine A est fabriquée mais n’est pas traitée correctement. Ce mauvais traitement crée une morphologie nucléaire anormale et une hétérochromatine désorganisée. Les patients n’ont pas non plus une réparation appropriée de l’ADN et présentent une instabilité génomique accrue.
Dans des conditions normales, le gène LMNA code pour une protéine structurelle appelée prélamine A, qui subit une série d’étapes de traitement avant d’atteindre sa forme finale, appelée lamine A. La prélamine A contient un motif « CAAX » où C est une cystéine, A un acide aminé aliphatique et X tout acide aminé. Ce motif situé à l’extrémité carboxyle des protéines déclenche trois modifications enzymatiques séquentielles. Tout d’abord, la protéine farnésyltransférase catalyse l’ajout d’un fragment farnésyl à la cystéine. Ensuite, une endoprotéase qui reconnaît la protéine farnesylée catalyse le clivage de la liaison peptidique entre la cystéine et -aaX. Dans la troisième étape, l’isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase catalyse la méthylation de la cystéine farnésylée carboxyl-terminale. La protéine farnésylée et méthylée est transportée à travers un pore nucléaire vers l’intérieur du noyau. Une fois dans le noyau, la protéine est clivée par une protéase appelée zinc métallopeptidase STE24 (ZMPSTE24), qui élimine les 15 derniers acides aminés, dont la cystéine farnésylée. Après le clivage par la protéase, la prélamine A est appelée lamine A. Dans la plupart des cellules de mammifères, la lamine A, ainsi que la lamine B1, la lamine B2 et la lamine C, constituent la lamine nucléaire, qui fournit un soutien structurel au noyau.Avant la fin du 20e siècle, la recherche sur la progéria a donné très peu d’informations sur le syndrome. En 2003, on a découvert que la cause de la progéria était une mutation ponctuelle en position 1824 du gène LMNA, qui remplace une cytosine par une thymine. Cette mutation crée un site d’épissage cryptique en 5′ dans l’exon 11, ce qui donne une transcription d’ARNm plus courte que la normale. Lorsque cet ARNm plus court est traduit en protéine, il produit une variante anormale de la protéine prélamine A, appelée progérine. Le groupe farnésyl de la progérine ne peut pas être éliminé parce que le site de clivage ZMPSTE24 est absent de la progérine, de sorte que la protéine anormale est attachée de façon permanente au bord du noyau. L’un des résultats est que la lamelle nucléaire ne fournit pas à l’enveloppe nucléaire un soutien structurel suffisant, ce qui lui fait prendre une forme anormale. Comme le soutien que fournit normalement la lamelle nucléaire est nécessaire à l’organisation de la chromatine pendant la mitose, l’affaiblissement de la lamelle nucléaire limite la capacité de la cellule à se diviser. Cependant, il est peu probable que la division cellulaire défectueuse soit le principal défaut conduisant à la progéria, notamment parce que les enfants se développent normalement sans aucun signe de la maladie jusqu’à l’âge d’environ un an. Les variants farnesylés de la prélamine A conduisent également à une réparation défectueuse de l’ADN, ce qui peut jouer un rôle dans le développement de la progéria. L’expression de la progérine entraîne également des défauts dans l’établissement de la polarité des cellules fibroblastiques, ce qui est également observé dans le vieillissement physiologique.
La progérine peut également jouer un rôle dans le vieillissement humain normal, puisque sa production est activée dans les cellules sénescentes typiques.
Contrairement à d’autres « maladies de vieillissement accéléré » (telles que le syndrome de Werner, le syndrome de Cockayne ou le xeroderma pigmentosum), la progéria peut ne pas être directement causée par une réparation défectueuse de l’ADN. Ces maladies provoquent chacune des changements dans quelques aspects spécifiques du vieillissement, mais jamais dans tous les aspects à la fois, de sorte qu’elles sont souvent appelées « progerias segmentaires ».
Un rapport de 2003 dans Nature a déclaré que la progéria pourrait être un trait dominant de novo. Elle se développe pendant la division cellulaire dans un zygote nouvellement conçu ou dans les gamètes de l’un des parents. Elle est causée par des mutations du gène LMNA (protéine lamine A) sur le chromosome 1 ; la forme mutée de la lamine A est communément appelée progérine. L’un des auteurs, Leslie Gordon, était un médecin qui ne savait rien de la progéria jusqu’à ce que son propre fils, Sam, soit diagnostiqué à 22 mois. Gordon et son mari, le pédiatre Scott Berns, ont fondé la Progeria Research Foundation.
Lamin A
Lamin A est un composant majeur d’un échafaudage protéique sur le bord interne du noyau appelé lamina nucléaire qui aide à organiser les processus nucléaires tels que la synthèse de l’ARN et de l’ADN.
Lamin A contient une boîte CAAX à l’extrémité C-terminale de la protéine (où C est une cystéine et A est tout acide aminé aliphatique). Cela garantit que la cystéine est farnésylée et permet à la prélamine A de se lier aux membranes, spécifiquement à la membrane nucléaire. Après la localisation de la prélamine A à la membrane nucléaire cellulaire, les acides aminés C-terminaux, y compris la cystéine farnésylée, sont clivés par une protéase spécifique. La protéine résultante, désormais la lamin A, n’est plus liée à la membrane et remplit des fonctions à l’intérieur du noyau.
Dans le HGPS, le site de reconnaissance dont l’enzyme a besoin pour le clivage de la prélamine A en lamin A est muté. La lamine A ne peut pas être produite, et la prélamine A s’accumule sur la membrane nucléaire, provoquant un blebbing nucléaire caractéristique. Il en résulte les symptômes de la progéria, bien que la relation entre le noyau difforme et les symptômes ne soit pas connue.
Une étude qui a comparé les cellules de patients HGPS avec les cellules de la peau de sujets humains normaux jeunes et âgés a trouvé des défauts similaires dans les cellules HGPS et âgées, y compris la régulation descendante de certaines protéines nucléaires, l’augmentation des dommages à l’ADN et la déméthylation de l’histone, conduisant à une hétérochromatine réduite. Les nématodes, tout au long de leur vie, présentent des modifications progressives de la lamine A comparables à celles du SHGP dans toutes les cellules, sauf les neurones et les gamètes. Ces études suggèrent que les défauts de la lamine A sont associés au vieillissement normal.
Diagnostic
Des changements cutanés, une croissance anormale et une perte de cheveux se produisent. Ces symptômes commencent normalement à apparaître vers l’âge d’un an. Un test génétique pour les mutations LMNA peut confirmer le diagnostic de la progéria. Avant l’avènement du test génétique, les erreurs de diagnostic étaient fréquentes.
Traitement
En novembre 2020, la Food and Drug Administration américaine a approuvé le lonafarnib, qui aide à prévenir l’accumulation de progerine défectueuse et de protéines similaires. Un essai clinique en 2018 souligne des taux de mortalité significativement plus faibles ~ traitement avec le lonafarnib seul par rapport à l’absence de traitement (3,7 % contre 33,3 %) ~ à une durée médiane de suivi post-essai de 2,2 ans.
D’autres options de traitement se sont concentrées sur la réduction des complications (telles que les maladies cardiovasculaires) avec un pontage coronarien et de l’aspirine à faible dose.
Un traitement par hormone de croissance a été tenté. L’utilisation de Morpholinos a également été tentée chez les souris et les cultures cellulaires afin de réduire la production de progérine. Des oligonucléotides Morpholino antisens spécifiquement dirigés contre la jonction exon 11-exon 12 mutée dans les pré-ARNm mutés ont été utilisés.
Un type de médicament anticancéreux, les inhibiteurs de la farnesyltransférase (FTI), a été proposé, mais leur utilisation a été principalement limitée aux modèles animaux. Un essai clinique de phase II utilisant le FTI lonafarnib a débuté en mai 2007. Dans les études sur les cellules, un autre médicament anticancéreux, la rapamycine, a provoqué l’élimination de la progérine de la membrane nucléaire par autophagie. Il a été prouvé que la pravastatine et le zolédronate sont des médicaments efficaces lorsqu’il s’agit de bloquer la production de groupes farnésyl.
Les inhibiteurs de la farnésyltransférase (ITF) sont des médicaments qui inhibent l’activité d’une enzyme nécessaire pour établir un lien entre les protéines de la progérine et les groupes farnésyl. Ce lien génère l’attachement permanent de la progérine à la jante nucléaire. Dans la progéria, des dommages cellulaires peuvent se produire parce que cette attache se produit, et le noyau n’est pas dans un état normal. Le lonafarnib est un FTI, ce qui signifie qu’il peut éviter ce lien, donc la progérine ne peut pas rester attachée à la bordure du noyau, et elle a maintenant un état plus normal.
Les études sur le sirolimus, un inhibiteur de mTOR, démontrent qu’il peut minimiser les effets phénotypiques des fibroblastes de la progéria. D’autres conséquences observées de son utilisation sont l’abolition du blebbing nucléaire, la dégradation de la progérine dans les cellules affectées et la réduction de la formation d’agrégats insolubles de progérine. Ces résultats ont été observés uniquement in vitro et ne sont pas les résultats d’un essai clinique, bien que l’on pense que le traitement pourrait bénéficier aux patients HGPS.
Prégnostic
Comme il n’y a pas de guérison connue, peu de personnes atteintes de progéria dépassent l’âge de 13 ans. Au moins 90 % des patients meurent de complications de l’athérosclérose, comme une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
Le développement mental n’est pas affecté négativement ; en fait, l’intelligence tend à être moyenne ou supérieure à la moyenne. En ce qui concerne les caractéristiques du vieillissement que la progéria semble manifester, le développement des symptômes est comparable au vieillissement à un rythme huit à dix fois plus rapide que la normale. En ce qui concerne les caractéristiques du vieillissement que la progéria ne présente pas, les patients ne montrent aucune prédisposition à la neurodégénérescence ou au cancer. Ils ne développent pas non plus les conditions qui sont généralement associées au vieillissement, telles que les cataractes (causées par l’exposition aux UV) et l’ostéoarthrite.
Bien qu’il n’y ait peut-être pas de traitements réussis pour la progéria elle-même, il y a des traitements pour les problèmes qu’elle provoque, tels que les problèmes arthritiques, respiratoires et cardiovasculaires. Les personnes atteintes de progéria ont un développement reproductif normal, et il y a des cas connus de femmes atteintes de progéria qui ont donné naissance à une progéniture saine.
Épidémiologie
Une étude des Pays-Bas a montré une incidence de 1 sur 20 millions de naissances. Selon la Progeria Research Foundation, en septembre 2020, il y a 179 cas connus dans le monde. Des centaines de cas ont été rapportés dans l’histoire médicale depuis 1886. Cependant, la Progeria Research Foundation pense qu’il pourrait y avoir jusqu’à 150 cas non diagnostiqués dans le monde.
Il n’y a eu que deux cas dans lesquels on savait qu’une personne en bonne santé était porteuse de la mutation LMNA qui cause la progéria. Une famille indienne avait cinq enfants atteints de progéria.
Recherche
Modèle de souris
Un modèle de souris de la progéria existe, bien que chez la souris, la prélamine A du LMNA ne soit pas mutée. Au contraire, ZMPSTE24, la protéase spécifique qui est nécessaire pour éliminer l’extrémité C-terminale de la prélamine A, est absente. Les deux cas entraînent l’accumulation de prélamine A farnesylée sur la membrane nucléaire et le blebbing nucléaire caractéristique du LMNA.
Réparation de l’ADN
La réparation des cassures double brin de l’ADN peut se produire par l’un ou l’autre de deux processus, la jonction des extrémités non homologues (NHEJ) ou la recombinaison homologue (HR). Les lamines de type A favorisent la stabilité génétique en maintenant les niveaux de protéines qui ont des rôles clés dans la NHEJ et la HR. Les cellules de souris déficientes pour la maturation de la prélamine A présentent une augmentation des dommages à l’ADN et des aberrations chromosomiques et sont plus sensibles aux agents endommageant l’ADN. Dans le cas de la progéria, l’incapacité à réparer adéquatement les dommages à l’ADN en raison d’une prélamine A défectueuse peut être à l’origine de certains aspects du vieillissement prématuré (voir aussi la théorie des dommages à l’ADN du vieillissement).
Analyse de l’horloge épigénétique du SPHG humain
Les échantillons de fibroblastes d’enfants atteints du syndrome de progéria présentent des effets de vieillissement épigénétique accéléré selon l’horloge épigénétique des échantillons de peau et de sang.
Historique
La progéria a été décrite pour la première fois en 1886 par Jonathan Hutchinson. Elle a également été décrite indépendamment en 1897 par Hastings Gilford. La condition a été plus tard nommée syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford. Les scientifiques s’intéressent à la progéria en partie parce qu’elle pourrait révéler des indices sur le processus normal du vieillissement.
Étymologie
Le mot progéria vient des mots grecs « pro » (πρό), qui signifie « avant » ou « prématuré », et « gēras » (γῆρας), qui signifie « vieillesse ».
Société et culture
Cas notables
En 1987, Mickey Hays, âgé de quinze ans et atteint de progéria, est apparu aux côtés de Jack Elam dans le documentaire I Am Not a Freak. Elam et Hays se sont rencontrés pour la première fois lors du tournage du film The Aurora Encounter (1986), dans lequel Hays jouait le rôle d’un extraterrestre. L’amitié qui s’est développée a duré jusqu’à la mort de Hays en 1992, le jour de son 20e anniversaire. Elam a déclaré : « Vous savez, j’ai rencontré beaucoup de gens, mais je n’ai jamais rencontré quelqu’un qui s’est mis à côté de moi comme Mickey. »
Le livre de 1978 de Harold Kushner, When Bad Things Happen to Good People, qui explore Dieu et le problème du mal, a été écrit en réponse à la mort de son fils de 14 ans due à la progeria.
Margaret Casey, une victime de la progeria âgée de 29 ans qui était alors considérée comme la plus ancienne survivante de la maladie du vieillissement prématuré, est décédée le dimanche 26 mai 1985. Casey, une artiste indépendante, a été admise à l’hôpital Yale-New Haven samedi soir 25 mai avec des problèmes respiratoires, qui ont causé sa mort.
Sam Berns était un activiste américain atteint de la maladie. Il a fait l’objet du documentaire de la chaîne HBO Life According to Sam. Berns a également donné une conférence TEDx intitulée My Philosophy for a Happy Life le 13 décembre 2013.
Hayley Okines était une patiente anglaise atteinte de progéria qui a fait connaître la maladie.
Rania était une victime française de la progéria qui est décédée le 16 octobre 2020, à l’âge de 16 ans. Elle était une créatrice populaire sur les plateformes de médias sociaux TikTok, Instagram et YouTube avec 871 000 followers sur TikTok, 700 000 sur Instagram et 320 000 sur YouTube.
Leon Botha, le peintre et DJ sud-africain connu, entre autres, pour son travail avec le duo de hip-hop Die Antwoord, vivait avec la progéria.
Tiffany Wedekind de Columbus, Ohio, serait la plus ancienne survivante de la progéria à 43 ans à partir de 2020.
Culture populaire
Peut-être l’une des premières influences de la progéria sur la culture populaire s’est produite dans la nouvelle de 1922 « The Curious Case of Benjamin Button » de F. Scott Fitzgerald (adaptée ensuite en long métrage en 2008). Le personnage principal est né sous la forme d’un homme de 70 ans et vieillit à reculons. Charles Dickens a peut-être aussi décrit un cas de progeria dans la famille Smallweed de Bleak House, plus précisément chez le grand-père et ses petits-enfants, Judy et son frère jumeau Bart. Un personnage explicitement décrit comme souffrant de progéria fait également partie des protagonistes de la tétralogie de science-fiction Otherland de Tad Williams.
La maladie a également été mise en scène dans plusieurs films. Dans le film The Hunger (1983), la progéria était au centre de l’étude du personnage de Susan Sarandon, le docteur Sarah Roberts.
Le film The Three Wishes of Billy Grier (1984) met en scène Ralph Macchio dans le rôle d’un adolescent qui tente de réaliser ses souhaits avant de mourir de la maladie.
Le film Jack (1996) traite du personnage éponyme (Robin Williams) atteint d’une maladie génétique similaire à la progéria et des difficultés qu’il rencontre pour s’intégrer dans la société.
Le film PAA de 2009 avec Amitabh Bachchan et Abhishek Bachchan est basé sur la relation d’un garçon atteint d’une maladie génétique rare connue sous le nom de progéria et de ses parents.
Dans la franchise de jeux vidéo et de films Resident Evil, la fille d’un cofondateur de la société Umbrella est atteinte de progéria. Cela conduit le cofondateur à créer le virus T pour guérir la condition – agissant comme un point clé de l’intrigue. En 2005, Resident Evil 4 mettait en scène le méchant Ramone Salazar, un châtelain de vingt ans qui semble être atteint de progeria.