Lorsque vous avez une infection, votre système immunitaire répond par un afflux de cellules inflammatoires qui ciblent les bactéries ou les virus sous-jacents. Ces cellules immunitaires migrent de votre sang vers les tissus infectés afin de libérer un cocktail de protéines pro-inflammatoires et de contribuer à l’élimination de la menace infectieuse.
Lors de cette réponse inflammatoire, la barrière des vaisseaux sanguins devient « fuyante ». Cela permet un afflux encore plus rapide de cellules immunitaires supplémentaires. Une fois l’infection résolue, la réponse se refroidit, l’entrée des cellules immunitaires diminue progressivement et l’intégrité de la barrière des vaisseaux sanguins est restaurée.
Mais si l’infection est si grave qu’elle submerge la réponse immunitaire ou si le patient est incapable de restaurer la barrière des vaisseaux sanguins, le liquide sort des vaisseaux sanguins et commence à se déverser dans les tissus. Cette « fuite » est ce qui peut faire que la pneumonie se transforme en syndrome de détresse respiratoire aiguë. Selon mes estimations, le SDRA touche des centaines de milliers de personnes chaque année dans le monde. Aux États-Unis, environ 190 000 personnes développent un SDRA chaque année, avec un taux de mortalité pouvant atteindre 40 %. Chez les personnes atteintes d’Ebola, cette fuite est aussi souvent mortelle, provoquant de graves chutes de tension et un choc.
De nouvelles thérapies pour réparer la fuite des vaisseaux sanguins chez les patients souffrant de maladies potentiellement mortelles, comme le syndrome de détresse respiratoire aiguë et les infections à virus Ebola, ont le potentiel de sauver de nombreuses vies.
Qu’est-ce que le SDRA ?
Une pneumonie grave peut entraîner un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une complication dans laquelle la fuite massive des vaisseaux sanguins dans le poumon entraîne l’accumulation de liquide, qui recouvre les cellules qui échangent l’oxygène et le dioxyde de carbone. Les patients ont généralement besoin de ventilateurs mécaniques pour forcer l’oxygène dans les poumons afin de survivre.
La pneumonie est l’une des causes les plus courantes du SDRA, mais toute infection et inflammation généralisée suffisamment grave pour provoquer une fuite massive des vaisseaux sanguins pulmonaires peut provoquer ce syndrome.
Pour les personnes traitées par le SDRA, les options autres que les ventilateurs et le traitement de l’infection sous-jacente sont limitées. Et supprimer le système immunitaire pour traiter cette fuite peut laisser les patients vulnérables aux infections.
Une nouvelle option de traitement
Mais que se passe-t-il si nous ciblons spécifiquement la fuite des vaisseaux sanguins ? Nos recherches ont permis d’identifier une voie sensible à l’oxygène dans les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins des poumons. Le caractère étanche ou non de la barrière des vaisseaux sanguins dépend de la présence de jonctions entre ces cellules. Ces jonctions ont besoin de deux protéines particulières pour fonctionner correctement. L’une, appelée VE-cadhérine, est un élément constitutif essentiel des jonctions. L’autre est appelée VE-PTP et permet de s’assurer que la VE-cadhérine reste à la surface des cellules où elle peut former les jonctions avec les cellules voisines.
Lorsque les cellules endothéliales sont enflammées, ces jonctions se rompent et les vaisseaux sanguins deviennent perméables. Cela incite les cellules à activer une voie via les facteurs inductibles de l’hypoxie (HIF), qui sont généralement mobilisés en réponse à un faible stress oxygéné. Dans le cœur, les voies HIF sont activées lors d’une crise cardiaque ou d’un rétrécissement de longue date des vaisseaux sanguins cardiaques pour améliorer la survie des cellules cardiaques et initier la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.
Nous avons constaté qu’un type de HIF (appelé HIF2α) était protecteur dans les cellules des vaisseaux sanguins pulmonaires. Lorsqu’il était activé, il augmentait les niveaux des protéines qui soutiennent les jonctions entre les cellules pulmonaires et renforçait la barrière des vaisseaux sanguins. Mais chez de nombreux patients, cette activation peut ne pas commencer assez tôt pour prévenir le SDRA.
La bonne nouvelle est que nous pouvons activer ce facteur avant que le liquide pulmonaire ne s’accumule et avant que les faibles niveaux d’oxygène ne s’installent. À l’aide d’un médicament, nous avons activé le HIF2α dans des conditions normales d’oxygène, ce qui a « trompé » les cellules pour qu’elles initient leur réponse protectrice à faible teneur en oxygène et resserrent la barrière des vaisseaux sanguins. Les souris traitées avec un médicament d’activation de HIF2α avaient des taux de survie sensiblement plus élevés lorsqu’elles étaient exposées à des toxines bactériennes ou à des bactéries qui provoquent un SDRA.
Des médicaments similaires ont déjà été utilisés dans de petits essais cliniques pour augmenter la production de globules rouges chez les patients anémiques. Cela signifie que l’activation de HIF2α est probablement sans danger pour l’homme et pourrait effectivement devenir une stratégie viable dans le SDRA. Cependant, l’efficacité et la sécurité des médicaments qui activent HIF2α doivent encore être testées chez l’homme avec des groupes de contrôle placebo appropriés.
Cela pourrait-il traiter Ebola ?
Le virus Ebola est un virus hémorragique et est également connu pour induire la rupture des barrières des vaisseaux sanguins. En fait, ce sont ces fuites dans les vaisseaux sanguins qui rendent la maladie si mortelle. En raison de la fuite de liquide et de sang des vaisseaux sanguins vers les tissus, les niveaux de liquide et de sang à l’intérieur des vaisseaux sanguins diminuent jusqu’à atteindre des niveaux critiques, provoquant des chutes de tension artérielle et finalement un choc. Un groupe de chercheurs allemands a récemment signalé l’utilisation d’un médicament expérimental (un peptide) mis au point pour le traitement des fuites vasculaires chez un médecin de 38 ans qui avait contracté le virus Ebola en Sierra Leone et avait été transporté par avion en Allemagne. Les chercheurs ont reçu une exemption pour usage compassionnel pour le médicament et le patient s’est rétabli.
Il ne s’agit que d’un seul rapport de cas et il est impossible de savoir si le patient se serait rétabli aussi bien sans le traitement expérimental de la fuite vasculaire, mais il souligne le rôle potentiel des médicaments qui traitent la fuite des vaisseaux sanguins chez les patients atteints d’Ebola.