Le séquençage des tumeurs avancées de l’endomètre avec le test MSK-IMPACT™ constitue une méthode efficace pour détecter l’instabilité des microsatellites (MSI) et les syndromes germinaux de prédisposition au cancer, qui sont collectivement présents chez 16 pour cent des patients, ainsi que des variants somatiques potentiellement exploitables, selon notre récente analyse rétrospective.
Dans l’ensemble, MSK-IMPACT a identifié des mutations potentiellement exploitables chez 68 pour cent des patients. Vingt-sept pour cent de ces patients ont été inscrits à des essais cliniques appariés, dont 47 pour cent ont obtenu un bénéfice clinique. (1) Nos résultats indiquent que la caractérisation de la génomique sous-jacente du cancer avancé de l’endomètre sur une base prospective peut aider à affiner les pronostics et à informer les sélections de traitement, conduisant à de meilleurs résultats pour les patients.
Les résultats représentent une estimation prudente du pourcentage de patients atteints de cancer avancé de l’endomètre qui pourraient bénéficier d’un plan de traitement personnalisé guidé par cette stratégie de test moléculaire. Depuis la récente approbation par la Food and Drug Administration américaine du pembrolizumab pour les tumeurs solides MSI-high ou mismatch repair deficient (dMMR), la détection des tumeurs hébergeant ces altérations est devenue d’une importance thérapeutique immédiate. Comme le coût et l’efficacité opérationnelle du séquençage de nouvelle génération continuent d’augmenter, nous nous attendons à ce qu’il soit rapidement et largement adopté dans le traitement du cancer de l’endomètre.
Réparation défectueuse des mésappariements et instabilité des microsatellites
La réparation des mésappariements est une réponse biologique qui reconnaît et inverse les mésappariements de base et les erreurs d’insertion et de suppression dans un seul brin d’ADN. Une réponse MMR défectueuse entraîne le MSI, un état d’hypermutation dans le génome qui est associé à la résistance à la chimiothérapie mais à la sensibilité à l’immunothérapie. (2)
En mai 2017, la FDA a accordé une approbation accélérée à l’agent anti-PD1 pembrolizumab comme premier médicament approuvé pour les tumeurs solides avec dMMR, quel que soit le type de tissu. (3) Cependant, les données cliniques émergentes montrent que le cancer dMMR ne répond pas toujours à l’immunothérapie, et que le cancer qui répond aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires n’est pas toujours correctement classé comme dMMR avec les tests conventionnels d’immunohistochimie (IHC) et de réaction en chaîne par polymérase. (4) Par conséquent, des approches plus avancées ont été développées pour caractériser les signatures mutationnelles associées au dMMR, (5) telles que l’évaluation du MSI par séquençage de nouvelle génération. (6), (7), (8)
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Nouvelles perspectives pour la caractérisation du cancer de l’endomètre
Le cancer de l’endomètre est un ensemble de plusieurs sous-types de cancer qui surviennent dans l’utérus et constituent ensemble le cancer gynécologique le plus fréquent. En 2018, on estime que 63 000 nouveaux cas seront diagnostiqués aux États-Unis, entraînant plus de 11 000 décès. (9) Le pronostic a généralement été basé sur le grade histologique et le stade clinique. De précédentes études rétrospectives de profilage complet ont permis d’identifier quatre sous-types moléculaires distincts de cancer de l’endomètre en fonction du schéma d’altérations somatiques du nombre de copies : POLE mutant ou ultramuté, MSI élevé ou hypermuté, copy-number faible et copy-number élevé. (10) Les analyses génomiques récentes ont également identifié d’importantes cibles thérapeutiques possibles dans le cancer de l’endomètre, telles que la voie P13K, l’inhibition du cycle cellulaire et la régulation épigénétique. (11)
La présente étude est la première à évaluer l’utilité clinique de la caractérisation moléculaire des tumeurs et des spécimens normaux appariés chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé actif. Une équipe multidisciplinaire de chercheurs du Memorial Sloan Kettering a analysé les antécédents cliniques et de traitement ainsi que les données prospectives de séquençage clinique et d’IHC pour 197 tumeurs profilées avec MSK-IMPACT provenant de 189 patientes atteintes d’un cancer avancé de l’endomètre. (1) Les données ont été générées dans le contexte d’un essai clinique pan-cancéreux en cours (NCT01775072), qui évalue l’utilité du profilage génomique chez les patients atteints de cancers solides et hématologiques et compare les résultats moléculaires avec les résultats des patients et les réponses aux traitements ciblés et autres traitements du cancer.
Le fardeau mutationnel tumoral est apparu comme un biomarqueur prédictif pour les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans plusieurs types de cancer. Dans cette cohorte de cancer de l’endomètre, les échantillons présentant une charge mutationnelle élevée ont été caractérisés comme ayant une MSI (n = 28), une POLE (n = 1), ou une hypermutation médiée par la MSI et la POLE (n = 1), confirmant que la MSI représente la grande majorité des cas de charge tumorale élevée chez les patients atteints de cancer de l’endomètre. Notamment, dans plusieurs tumeurs MSI-H identifiées par le test MSI-IMPACT, l’IHC standard n’a pas permis d’identifier la perte d’une protéine MMR. (1)
Par rapport aux sous-types moléculaires du cancer de l’endomètre précédemment identifiés sur la base des schémas d’altérations du nombre de copies, nous avons également trouvé trois groupes distincts : Le cluster A comprenait principalement des tumeurs de haut grade avec diverses histologies, était enrichi en mutation TP53 et a subi un doublement du génome entier ; le cluster B comprenait principalement des tumeurs endométrioïdes de grade FIGO 1/2, qui étaient enrichies en mutations PTEN ; et le cluster C comprenait des tumeurs endométrioïdes de haut grade et des tumeurs non endométrioïdes avec des gains de perte de 1q et des pertes hétérozygotes à travers le génome. Les patients du cluster C avaient une survie médiane sans progression significativement plus faible de 9,6 mois par rapport à 17,0 et 17,4 mois pour les clusters A et B, respectivement (p = 0,006). (1)
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Mutations potentiellement actionnables
Dans l’ensemble, 67 % des patients (127/189) présentaient au moins une mutation potentiellement actionnable, pour laquelle il existe un traitement approuvé par la FDA ou un agent expérimental en cours d’étude clinique. Les mutations potentiellement exploitables les plus fréquentes comprenaient des mutations des gènes P1K3CA (n = 66/189 cas, 35 pour cent) et PTEN (n = 54/189, 29 pour cent), un MSI élevé (toute preuve ; n = 30/189, 16 pour cent) et des amplifications ERBB2 (n = 16/189, 8 pour cent). (1)
Vingt-sept pour cent des patients (34/127) présentant des mutations potentiellement exploitables ont été recrutés dans des essais cliniques appariés. L’altération qui a le plus souvent conduit à l’administration d’un traitement apparié était une mutation P1K3CA (n = 12). Trente et un des 34 patients appariés (91,2 %) ont été recrutés dans des essais cliniques portant uniquement sur des thérapies ciblées, et trois (8,8 %) ont été recrutés dans des études incluant également une chimiothérapie. Dans l’ensemble, le taux de bénéfice clinique pour les patients dans les essais cliniques à appariement moléculaire était de 47 pour cent (n = 16/34), dépassant les taux historiques. (1)
En ce qui concerne les mutations germinales, le séquençage clinique a permis d’identifier trois patientes présentant des mutations rares du gène BRCA2 et une patiente présentant une tumeur endométrioïde de grade 2 abritant une mutation germinale du site d’épissage MLH1 associée au syndrome de Lynch. Le processus d’anonymisation irréversible nécessaire à la réalisation de l’analyse germinale a empêché une caractérisation clinique plus poussée des patientes germinales-positives, cependant, de telles études sont prévues à l’avenir. (1)
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Avancement de la recherche moléculaire sur le cancer
Développé par des bioinformaticiens, des pathologistes moléculaires et des scientifiques du génome à MSK, MSK-IMPACT a été employé pour analyser les tumeurs des patients atteints de cancer avancé depuis janvier 2014. MSK-IMPACT, qui a reçu l’autorisation de la FDA en novembre 2017, est actuellement disponible pour les patients de MSK et ceux du réseau MSK Alliance. À ce jour, nous avons compilé les données de séquences tumorales et normales appariées d’une cohorte unique de plus de 30 000 patients atteints de cancer avancé, ainsi que les données pathologiques et cliniques disponibles. Ces données sont maintenant étudiées par les chercheurs cliniques et de laboratoire du MSK afin d’identifier les mutations somatiques cliniquement pertinentes, les nouvelles altérations non codantes et les signatures mutationnelles partagées par les types de tumeurs communes et rares. (12) Au fur et à mesure que notre base de connaissances s’enrichit, nous continuons à élargir le panel. Actuellement, MSK-IMPACT analyse 468 gènes associés au cancer. Pour accélérer encore la découverte de nouvelles cibles médicamenteuses et de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux médicaments, toutes les données cliniques et génomiques des patients ont été dépersonnalisées et partagées avec la communauté scientifique via le cBioPortal for Cancer Genomics, un portail développé à l’origine par MSK et hébergé par le Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology de MSK. Nous partageons également des données dans le cadre du projet GENIE de l’AACR (un projet de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer appelé Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange), une collaboration entre huit grands centres anticancéreux qui mettent en commun leurs ressources pour tirer parti du séquençage génomique des tumeurs afin de faire progresser l’oncologie de précision.
A MSK, nous continuons à être les pionniers de la traduction des connaissances moléculaires en recherche clinique. L’étroite collaboration entre des équipes de médecins-scientifiques aux formations cliniques et scientifiques diverses a permis des avancées internationalement reconnues dans le traitement du cancer du poumon, du mélanome, du cancer de la thyroïde et du cancer de la prostate, entre autres types de tumeurs.
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