Chirurgie
La chirurgie de débullage ou cytoréductive a un double rôle dans la gestion du cancer de l’ovaire de haut grade car elle est non seulement utilisée pour le diagnostic et la stadification, mais aussi comme intervention thérapeutique . L’objectif de la chirurgie de désobstruction primaire est d’enlever toute la maladie visible. La quantité de maladie résiduelle est un facteur pronostique indépendant de la survie, et l’absence de maladie résiduelle macroscopique est associée à un risque de récidive significativement plus faible. Les patients qui ne sont pas éligibles pour une chirurgie de débulking peuvent bénéficier d’une chimiothérapie néoadjuvante. Les données préliminaires d’un essai de phase III suggèrent que la chirurgie peut être répétée avec des avantages chez des patients hautement sélectionnés présentant une maladie sensible au platine : dans l’essai AGO DESKTOP III/ENGOT ov20, la chirurgie cytoréductrice secondaire a été associée à une augmentation cliniquement significative de 5,6 mois de la survie sans progression (SSP).
Les preuves du rôle de la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) après une chirurgie cytoréductrice initiale sont limitées. Après une chirurgie de débulking d’intervalle et dans le cadre d’une récidive, dans un essai de phase III incluant 245 femmes dont la maladie était au moins stable après trois cycles de chimiothérapie néoadjuvante par carboplatine plus paclitaxel, les patientes qui ont subi une chirurgie cytoréductrice avec HIPEC ont connu une survie sans récidive significativement plus longue (hazard ratio 0.66 ; IC à 95%, 0,50-0,87) et une survie globale (OS) (HR : 0,67 ; IC à 95%, 0,48-0,94) significativement plus longues que celles qui ont subi une chirurgie cytoréductrice seule. Le taux d’événements indésirables graves était similaire dans les deux groupes. Dans ce contexte, la HIPEC devrait être réalisée dans le cadre d’essais cliniques ou dans des centres de référence ayant une grande expérience de la prise en charge du cancer de l’ovaire.
Chimiothérapie de première ligne
L’association carboplatine area-under-the-curve (AUC) 5 et paclitaxel (175 mg/m2 par voie intraveineuse sur 3 h, tous les 21 jours) reste l’approche standard en première ligne, malgré les résultats décevants du suivi à long terme des études d’enregistrement montrant des taux de rechute de 70 à 80 % dans les 2 premières années . Les alternatives à cette approche ont été largement étudiées au cours des deux dernières décennies, mais aucun régime chimiothérapeutique n’a été démontré de manière concluante comme étant supérieur à l’association standard carboplatine-paclitaxel. Les alternatives acceptables comprennent le paclitaxel hebdomadaire plus le carboplatine toutes les 3 semaines, l’ajout de bevacizumab au carboplatine-paclitaxel toutes les 3 semaines, et le traitement intrapéritonéal .
Les résultats récents de l’essai SOLO-1 pourraient définir une nouvelle norme de traitement de première ligne pour les femmes diagnostiquées avec un cancer de l’ovaire avancé et porteuses d’une mutation BRCA 1/2. SOLO-1 est le premier essai de phase III, en double aveugle, randomisé et prospectif, évaluant le traitement d’entretien de première ligne par olaparib après une chimiothérapie à base de platine dans le cancer de l’ovaire avancé nouvellement diagnostiqué (stade III-IV de la FIGO) avec une mutation BRCA . Au total, 391 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux ou endométrioïde de haut grade, qui présentaient une réponse clinique complète ou partielle après une chimiothérapie au moment de leur entrée dans l’étude, ont été randomisées 2:1 pour recevoir des comprimés d’olaparib à 300 mg bd (n = 260) ou un placebo (n = 131) pendant deux ans. Le critère d’évaluation principal était la SSP évaluée par l’investigateur à partir de la randomisation. Les critères secondaires comprenaient la SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression), la SG et la qualité de vie. Le suivi médian était de 41 mois. La SSP2 est restée significativement améliorée chez les patients ayant reçu un traitement d’entretien par olaparib, avec une SSP2 médiane de 41,9 mois pour le placebo contre une médiane non atteinte pour le groupe olaparib (HR : 0,50 ; IC 95 %, 0,35-0,72 ; P = 0,0002). Il n’y a pas eu de changement cliniquement pertinent de la qualité de vie entre les groupes et la posologie a été bien tolérée, avec seulement 12% des patientes qui ont arrêté l’olaparib, en raison de la toxicité et non de la progression de la maladie .
Chimiothérapie de seconde ligne
Le traitement du cancer de l’ovaire en rechute n’est curatif que chez une minorité de patientes. Les objectifs du traitement de seconde ligne sont de prolonger la survie, de retarder la progression symptomatique de la maladie et d’améliorer la qualité de vie. L’histotype séreux, la présence de mutations BRCA, la taille de la tumeur et le nombre de métastases sont des facteurs prédictifs indépendants de la réponse à la chimiothérapie de seconde ligne. Une question cruciale chez les patients en rechute est de savoir quand initier le traitement de seconde ligne. Des preuves suggèrent que l’initiation précoce d’un traitement de seconde ligne, motivée par une rechute biochimique (c’est-à-dire un niveau accru d’antigène cancéreux 125), n’est pas bénéfique .
Diverses options pour le traitement de seconde ligne du cancer de l’ovaire en rechute sont disponibles. Le choix du traitement a traditionnellement été guidé par la sensibilité à la thérapie à base de platine. Les patients sensibles ou partiellement sensibles au platine, définis respectivement par un intervalle sans platine (IFP) > 12 ou par un IFP de 6 à 12 mois, sont traités par une chimiothérapie combinée, généralement à base de platine . Une option sans platine – trabectédine plus PLD – a obtenu de bons résultats en termes de SSP et de SG, et l’essai de phase III INOVATYON (NCT01379989) compare actuellement ce schéma thérapeutique à l’association carboplatine plus PLD dans ce contexte. Peu d’options de deuxième ligne sont disponibles pour les patients résistants au platine, mais l’introduction de thérapies ciblées pourrait améliorer les résultats également dans ce sous-groupe difficile à traiter.
Thérapies ciblées
Agents anti-angiogéniques
Le bevacizumab en association avec la chimiothérapie a été largement étudié dans différents contextes de traitement du cancer de l’ovaire, y compris le traitement de première ligne (études GOG-0218, ICON7) , et le traitement du cancer de l’ovaire récurrent chez les patients sensibles au platine (étude OCEANS) , et chez les patients résistants au platine (étude AURELIA) . Dans l’ensemble, il a été démontré que l’ajout du bevacizumab à la chimiothérapie prolonge la SSP, avec un profil de tolérance acceptable et une qualité de vie préservée. Dans l’étude GOG-0218, par exemple, 1 873 femmes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire de stade III ou IV ayant subi une chirurgie de désobstruction ont été randomisées pour recevoir l’un des trois traitements. Les trois traitements comprenaient tous 6 cycles de chimiothérapie standard de première ligne (carboplatine-paclitaxel). Le traitement de contrôle était une chimiothérapie plus un placebo ajouté dans les cycles 2 à 22 ; le traitement d’initiation au bevacizumab était une chimiothérapie plus bevacizumab (15 mg par kg de poids corporel, toutes les 3 semaines) ajouté dans les cycles 2 à 6 et un placebo ajouté dans les cycles 7 à 22 ; le traitement complet au bevacizumab était une chimiothérapie plus bevacizumab ajouté dans les cycles 2 à 22. La SSP médiane était de 10,3 mois dans le groupe témoin, contre 11,2 mois dans le groupe ayant reçu le bevacizumab à l’origine et 14,1 mois dans le groupe ayant reçu le bevacizumab en continu. Par rapport au traitement témoin, le rapport des risques de progression ou de décès était de 0,717 (IC à 95 %, 0,625-0,824 ; P < 0,001) avec le bevacizumab-throughout. La différence de SSP entre le groupe témoin et le groupe ayant reçu le bevacizumab à l’initiation n’était pas significative, ce qui implique que le traitement par bevacizumab doit être poursuivi au-delà de la chimiothérapie pour retarder la progression de la maladie. Il n’y avait pas de différence significative dans la SG entre les trois groupes. L’ajout du bevacizumab a été associé à davantage d’événements indésirables (hypertension et toxicité gastro-intestinale), mais les taux d’événements gastro-intestinaux sont restés inférieurs à 3 %. Aucun déclin de la qualité de vie n’a été signalé.
Dans l’étude OCEANS qui comprenait 484 patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, du péritoine primaire ou des trompes de Fallope en rechute sensible au platine, la SSP médiane était de 12.4 mois avec le bevacizumab (15 mg/kg) ajouté au carboplatine-gemcitabine et de 8,4 mois dans le groupe traité par chimiothérapie seule (HR : 0,484 ; 95% CI, 0,388-0,605 ; P < 0,001) . Les résultats de l’analyse finale de la SG ne montrent aucune différence significative entre les patients traités par carboplatine-gemcitabine plus bevacizumab (SG médian, 33,6 mois) et ceux traités par chimiothérapie seule (32,9 mois). Le suivi médian était de 58,2 mois dans le groupe bevacizumab et de 56,4 mois dans le groupe placebo. Aucun problème de sécurité inattendu n’a été signalé après une exposition prolongée au bevacizumab.
Les lignes directrices pour le traitement du cancer de l’ovaire révisées en 2017 par l’Association italienne d’oncologie médicale (AIOM) recommandent d’envisager six cycles de bevacizumab en association avec le carboplatine-paclitaxel, suivis d’une monothérapie d’entretien pour le traitement de première ligne des femmes atteintes d’un carcinome ovarien de haut grade après une chirurgie de désobstruction optimale (recommandation faible) et non optimale (recommandation forte) . En deuxième ligne, le bevacizumab peut être envisagé chez les patientes qui n’ont pas été traitées précédemment avec ce médicament .
Inhibiteurs de PARP
La réparation des dommages à l’ADN est essentielle pour le maintien de l’intégrité génomique. Les protéines codées par les gènes BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. La perte de fonction de ces gènes, fréquemment associée au cancer de l’ovaire, rend les cellules cancéreuses plus dépendantes des processus alternatifs de réparation de l’ADN, tels que la réparation de l’ADN simple brin. PARP est un composant essentiel de la réparation de l’ADN simple brin, et son inhibition empêche les cellules cancéreuses présentant une fonction BRCA déficiente de réparer les lésions de l’ADN induites par la chimiothérapie, ce qui les rend plus vulnérables aux agents cytotoxiques, un concept connu en oncologie sous le nom de létalité synthétique.
L’efficacité de l’olaparib en tant que traitement d’entretien a été démontrée dans des essais de phase II (étude 19) et de phase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo. Dans l’étude 19, menée auprès de 265 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux de haut grade, sensible au platine et en rechute, la monothérapie par l’olaparib à raison de 400 mg deux fois par jour (formulation capsule orale) a été associée à une SSP médiane significativement plus longue par rapport au placebo (8,4 mois contre 4,8 mois ; HR pour la progression ou le décès, 0,35 ; IC à 95 %, 0,25-0,49 ; P < 0,001). Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée en ce qui concerne la SG. Les effets indésirables plus fréquemment rapportés dans le groupe traité par l’olaparib comprenaient des nausées, de la fatigue, des vomissements et de l’anémie, qui étaient pour la plupart de grade 1 ou 2. Une analyse planifiée à l’avance des données de l’étude 19 en fonction du statut de mutation BRCA a montré que les patientes atteintes d’un cancer ovarien séreux en rechute sensible au platine et présentant une mutation BRCA étaient plus susceptibles de bénéficier d’un traitement par olaparib . Dans le groupe porteur d’une mutation BRCA, la SSP médiane était de 11,2 mois chez les patientes traitées par olaparib et de 4,3 mois chez celles recevant un placebo (HR : 0,18 ; IC à 95%, 0,10-0,31 ; P < 0,0001). Le temps médian jusqu’au premier traitement ultérieur ou au décès (TFST) et le temps médian jusqu’au deuxième traitement ultérieur ou au décès (TSST) ont également été analysés et étaient, respectivement, de 15,6 mois (olaparib) contre 6,2 mois (placebo) (HR : 0,33 ; 95% CI, 0,22-0,50 ; P < 0,0001), et de 23,8 mois contre 15,2 mois (HR : 0,44 ; 95% CI, 0,29-0,67 ; P = 0,00013) chez les patients présentant une mutation BRCA. Une analyse finale de la SG après le décès de 203 (77 %) des 265 patientes de l’étude 19, après plus de 5 ans de suivi, a révélé une SG plus longue chez les patientes porteuses d’une mutation BRCA recevant un traitement d’entretien par olaparib, mais les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives. L’exposition à long terme à l’olaparib n’a pas été associée à des rapports de sécurité inattendus. L’efficacité de l’olaparib (300 mg, deux fois par jour, en comprimés) en tant que traitement d’entretien a été confirmée dans l’étude SOLO 2/ENGOT-Ov21 incluant 295 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire muté BRCA sensible au platine et en rechute, qui avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapie antérieure. Sur la base des données de l’étude 19 et de l’essai SOLO 2/ENGOT-Ov21, les lignes directrices italiennes 2017 de l’AIOM pour le traitement du carcinome ovarien indiquent que l’olaparib peut être envisagé après la chimiothérapie comme traitement d’entretien chez les femmes présentant des mutations BRCA .
Deux autres inhibiteurs de PARP seront bientôt disponibles : le niraparib, approuvé par l’Agence européenne des médicaments (EMA) en novembre 2017, et le rucaparib (la procédure d’approbation de l’EMA est en cours). Le niraparib a été évalué dans l’essai de phase III ENGOT-OV16/NOVA chez 553 femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire récurrent sensible au platine et a montré qu’il améliorait la SSP de manière substantielle et significative par rapport au placebo, indépendamment de la présence ou de l’absence de mutations BRCA germinales ou du statut de déficit de recombinaison homologue (DRH), étendant le potentiel de l’inhibition de la PARP au-delà des cancers mutés BRCA . Le rocaparib a également été évalué dans des essais dans lesquels les patients étaient classés en fonction de la présence ou de l’absence de mutations BRCA et du statut HRD. Dans l’essai de phase III ARIEL 3, le rucaparib a amélioré de façon significative la SSP par rapport au placebo chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire qui avaient répondu à une chimiothérapie à base de platine, indépendamment du statut mutationnel BRCA ou du statut HRD. Dans l’ensemble, ces résultats confirment le potentiel de l’inhibition de la PARP dans le cadre d’un traitement d’entretien. En ce qui concerne la sélection de la thérapie la plus appropriée, les tests diagnostiques compagnons et la disponibilité des ressources joueront probablement un rôle central.