Supplémentation en acide folique pour prévenir les anomalies récurrentes du tube neural : 4 milligrammes, c’est trop

Abstrait

Certaines pratiques médicales sont ancrées dans les mœurs depuis des décennies, bien après que la  » preuve  » de leur efficacité ait été établie. Il est nécessaire de réévaluer périodiquement ces pratiques, car des théories et des recherches plus récentes peuvent remettre en cause les preuves sur lesquelles elles étaient fondées. Un exemple est la pratique, vieille de plusieurs décennies, qui consiste à recommander un supplément de 4 mg (4 000 µg) d’acide folique aux femmes présentant un risque d’anomalie récurrente du tube neural (ATN) pendant la grossesse. Cette recommandation était fondée sur les résultats d’un essai clinique randomisé réalisé en 1991. Depuis, de multiples études ont confirmé l’utilité de 400 à 800 µg d’acide folique pour réduire les risques primaires et récurrents d’ATN, mais aucune étude n’a établi une réduction supplémentaire du risque avec des doses supérieures à 1 mg. La compréhension actuelle du métabolisme de l’acide folique pendant la grossesse suggère qu’à des doses plus élevées, supérieures à ∼1 mg, il n’y a pas d’augmentation de l’absorption. Des données récentes suggèrent qu’une supplémentation en acide folique de 4 mg pourrait ne pas être plus efficace que des doses plus faibles pour la prévention des ATN récurrentes. Ainsi, nous recommandons qu’il est temps pour les cliniciens de réexaminer leur dépendance à cette recommandation dépassée et d’envisager d’utiliser les recommandations actuelles de 400 à 800 µg par jour pour tous les patients, conjointement avec l’évaluation du statut en folate de la mère.

© 2018 S. Karger AG, Bâle

Introduction

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales du crâne ou de la colonne vertébrale qui résultent d’un défaut de fermeture normale du tube neural en début de grossesse . Les ATN sont l’une des anomalies congénitales les plus courantes aux États-Unis, avec une prévalence de 6,5 pour 10 000 naissances vivantes en 2009-2011. Au cours des 100 dernières années, l’incidence des ATN n’a cessé de diminuer grâce à une meilleure nutrition et au dépistage par alpha-fœtoprotéine sérique maternelle et maintenant par échographie.

Les ATN sont un trouble multifactoriel, avec des facteurs de risque de prédisposition génétique et diverses expositions environnementales, le plus influent étant un faible apport maternel périconceptionnel en folates . Les principales sources de folates sont les folates naturellement présents dans les aliments, les compléments alimentaires d’acide folique et les aliments enrichis en acide folique. Aux États-Unis, les produits céréaliers sont enrichis en acide folique depuis 1998. Ce programme d’enrichissement s’est avéré très efficace pour réduire l’incidence des ATN dans la population américaine, indépendamment de la consommation de suppléments d’acide folique supplémentaires.

L’US Preventative Services Task Force (USPSTF) recommande un supplément quotidien de 400 à 800 µg d’acide folique pour toutes les femmes qui planifient une grossesse ou qui en sont capables . Un supplément beaucoup plus important de 4 mg est recommandé pour les femmes considérées à haut risque d’ATN, en particulier celles qui ont déjà eu une grossesse compliquée par une ATN. Ici, nous réévaluons les preuves soutenant la recommandation de suppléments de 4 mg chez les femmes à haut risque d’ATN afin de déterminer si elle est efficace, voire nécessaire.

Folate/acide folique et anomalies du tube neural

Les interventions d’enrichissement des aliments et les essais cliniques montrent systématiquement que l’augmentation des apports en acide folique des femmes pendant la période périconceptionnelle entraîne une diminution de la prévalence des ATN . Cependant, les mécanismes exacts par lesquels le folate peut agir pour prévenir les ATN n’ont pas encore été déterminés. Le folate joue un rôle majeur en tant que coenzyme dans de nombreuses voies biochimiques impliquées dans le métabolisme à un carbone (méthylation), y compris la synthèse de l’ADN, de l’ARN et de certains acides aminés. De plus grandes quantités de folate sont nécessaires pendant la grossesse en raison du taux rapide de croissance et de développement des cellules et des tissus de la mère, du placenta et du fœtus. Des quantités inadéquates de folate pendant cette période peuvent inhiber ou altérer la synthèse de l’ADN et d’autres processus cellulaires qui nécessitent une méthylation, ce qui peut avoir des effets préjudiciables et irréversibles sur le fœtus en croissance.

Histoire de la recommandation de 4 mg

Laurence et al. ont mené l’un des premiers essais cliniques randomisés à rapporter que la supplémentation en acide folique réduisait le risque d’une ATN récurrente (c’est-à-dire les femmes ayant eu une grossesse précédente compliquée par une ATN). Dans cette étude, les femmes assignées au groupe de traitement ont reçu un supplément quotidien de 4 mg d’acide folique avant la conception et jusqu’au début de la grossesse. Les auteurs n’ont pas justifié le choix de cette dose, et aucune autre dose n’a été testée. En 1991, le groupe de recherche Vitamin Study du Medical Research Council (MRC) a publié un vaste essai clinique randomisé multicentrique démontrant qu’une supplémentation de 4 mg d’acide folique débutant avant la conception diminuait le risque d’ATN récurrent de 71 %, ce qui équivaut à un effet protecteur de 3,5 fois. Les résultats de cette étude ont été considérés comme définitifs pour soutenir la supplémentation en acide folique à forte dose chez les femmes présentant un risque accru d’ATN ; cependant, la dose de 4 mg était la seule dose administrée dans l’essai. Le MRC a justifié le choix de cette dose élevée en se fondant sur les résultats de Laurence et al. et en craignant que si des doses plus faibles avaient été choisies et que les résultats n’étaient pas concluants, ils n’auraient peut-être pas eu l’occasion de répéter l’étude avec une dose plus élevée.

En 1991, en réponse aux résultats impressionnants de l’étude du MRC et d’autres études de moindre envergure, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont recommandé que les femmes ayant déjà eu une grossesse compliquée par une ATN prennent un supplément quotidien de 4 mg d’acide folique avant toute nouvelle grossesse. Étant donné que 4 mg d’acide folique représentent 20 fois l’apport quotidien recommandé (AQR) pour les femmes non enceintes et que d’autres études ont révélé des effets protecteurs en utilisant des doses plus faibles d’acide folique, une note éditoriale publiée en 1991 indiquait que la dose de 4 mg était  » une recommandation provisoire, en attendant des recherches plus approfondies « . Pourtant, près de 30 ans plus tard, la recommandation demeure. Actuellement, il existe des données extrêmement limitées concernant l’efficacité d’une supplémentation en acide folique supérieure à ∼1 mg dans la prévention des ATN, en particulier chez les femmes à haut risque. Chez les femmes qui ne sont pas considérées comme étant à risque élevé, il a toujours été démontré que des doses de 400 à 800 µg d’acide folique réduisaient efficacement le risque d’ATN , et que les doses supérieures à 1 mg n’apportaient aucun effet protecteur supplémentaire (tableau 1) .

Le métabolisme de l’acide folique suggère que 4 mg est trop

L’homme ne peut pas fabriquer de folate et doit l’obtenir par des sources alimentaires ou supplémentaires. Bien que parfois utilisés de manière interchangeable, le folate et l’acide folique ne sont pas synonymes. Le folate est une vitamine B hydrosoluble (vitamine B9) qui se trouve naturellement dans les aliments, tels que les légumineuses, les agrumes et les légumes à feuilles vertes. L’acide folique est la forme synthétique et oxydée de la vitamine utilisée dans les suppléments et les aliments enrichis. La biodisponibilité de l’acide folique et du folate est très différente. L’acide folique, qui se trouve déjà sous une forme active de monoglutamate, est presque entièrement biodisponible, surtout lorsqu’il est administré à jeun. Le folate alimentaire est présent sous une forme polyglutamate et doit être digéré en monoglutamates avant d’être absorbé, ce qui entraîne une biodisponibilité de ∼50%. Les carences en micronutriments (par exemple, le zinc), les combinaisons d’aliments consommés au cours du repas (par exemple, l’alcool ou les aliments riches en vitamine C) et les méthodes de préparation des aliments (par exemple, cru par rapport à cuit ou transformé) peuvent également influencer la digestion et l’absorption des folates alimentaires.

Les protéines de liaison des folates et les mécanismes de réabsorption tubulaire dans les reins, ainsi que dans l’intestin grêle, retiennent les folates nécessaires et empêchent les pertes. L’excrétion de l’excès de folate se fait principalement par l’urine sous la forme de catabolites de folate . Lorsque la supplémentation en acide folique est excessive, l’acide folique non métabolisé peut également s’accumuler dans le sérum. La dose exacte à laquelle cela se produit n’est pas connue et peut varier selon les individus. Des études menées chez des femmes enceintes et non enceintes montrent que des doses d’acide folique supérieures à ∼800-1 000 µg/jour entraînent des niveaux détectables d’acide folique non métabolisé dans les échantillons de sang maternel et fœtal .

Niveaux optimaux de folates pour la prévention des anomalies du tube neural

Plusieurs méthodes, y compris des biomarqueurs sanguins et urinaires, ont été utilisées pour évaluer le catabolisme des folates et déterminer des niveaux suffisants de folates pour la prévention des ATN pendant la grossesse. Les concentrations de folate dans les globules rouges (GR) sont souvent utilisées comme principal indicateur d’un taux de folate adéquat puisqu’elles sont corrélées aux réserves de folate du foie et des tissus, reflétant les apports des 2 à 3 mois précédents. Bien que les taux de folate sériques et plasmatiques soient utilisés, ils ne sont pas considérés comme des mesures idéales car ils ne reflètent que les apports récents et peuvent fluctuer quotidiennement. Les études qui ont examiné les associations entre le risque d’ATN et les concentrations de folate dans les globules rouges montrent systématiquement que le risque est nettement plus faible chez les femmes dont les concentrations sont de 906 nmol/L ou plus. Cette concentration est recommandée par l’Organisation mondiale de la santé pour les femmes en âge de procréer afin de réduire la prévalence des ATN .

Les effets de l’apport en folates sur les concentrations d’excrétion sanguine et urinaire pendant la grossesse ont également été étudiés par une série d’études métaboliques . Des femmes enceintes (∼2e trimestre) et non enceintes ont reçu des régimes alimentaires contenant 450 et 850 µg/jour d’acide folique (fourni sous forme de folate alimentaire et d’acide folique synthétique) pendant 12 semaines. Les concentrations de folates dans les globules rouges ont été mesurées, ainsi que les niveaux de catabolites de folates urinaires et d’homocystéine plasmatique. Chez toutes les femmes, 450 et 850 µg d’acide folique ont entraîné des concentrations de folate dans les globules rouges supérieures à 906 nmol/L ; les concentrations moyennes de folate dans les globules rouges étaient de 1 453 (±252) nmol/L et de 1 734 (±209) nmol/L pour 450 et 850 µg, respectivement. Les taux d’excrétion urinaire des catabolites du folate étaient également similaires chez toutes les femmes. Cependant, surtout à la dose de folate la plus faible, les femmes enceintes ont été plus efficaces dans la conservation du folate par rapport aux femmes non enceintes. Des taux d’excrétion urinaire plus élevés ont été observés chez toutes les femmes recevant 850 µg contre 450 µg, ce qui suggère que les niveaux de saturation de la réabsorption du folate à partir des cellules tubulaires proximales ont été atteints. De plus, les concentrations plasmatiques d’homocystéine (des concentrations plasmatiques élevées d’homocystéine indiquent de faibles niveaux de folates) étaient encore plus faibles chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes, mais ne différaient pas selon le niveau de supplémentation en folates. Cette observation suggère que les doses de 450 et 850 µg/jour de folate ont atteint, voire dépassé, la dose nécessaire pour maintenir les niveaux d’homocystéine plasmatique .

Toxicité potentielle du folate/acide folique

Le ministère de l’Agriculture des États-Unis (USDA) publie des apports nutritionnels de référence pour les nutriments, y compris les AJR et les apports maximaux tolérables (AMT). L’AJR de folate pour les femmes capables de tomber enceintes est de 400 µg provenant de suppléments et/ou d’aliments enrichis, en plus de la consommation d’une alimentation variée contenant du folate alimentaire . L’ANR de folate pendant la grossesse est de 600 µg. L’USDA définit l’AMT comme « le niveau le plus élevé d’apport nutritionnel quotidien qui est susceptible de ne présenter aucun risque d’effets néfastes sur la santé pour la quasi-totalité des individus de la population générale ». Une préoccupation concernant l’excès de folate est le risque de masquer et d’exacerber la neuropathie chez les personnes souffrant d’une carence en vitamine B12 . Compte tenu de ce risque, l’AMT de folate pendant la grossesse est de 1 mg provenant de suppléments ou d’aliments enrichis pour les femmes de 19 ans et plus. L’AMT est de 800 µg /jour pour les femmes âgées de 14 à 18 ans .

Les preuves sont limitées et incohérentes pour déterminer les effets indésirables de niveaux élevés de supplémentation en acide folique pour la mère ou le fœtus. Des études d’observation ont rapporté un risque accru de fente palatine, d’avortement spontané, d’altération du développement psychomoteur et de problèmes respiratoires chez l’enfant avec l’utilisation de doses élevées d’acide folique . Des apports de 800 µg à 5 mg d’acide folique provenant de suppléments ont été associés à un risque accru de développement de cancer et de mortalité.

L’enrichissement des aliments peut contribuer de façon substantielle aux apports en folates des femmes et peut déjà fournir un apport adéquat en acide folique pour prévenir les ATN . Dans une analyse récente des femmes en âge de procréer (12-49 ans) participant à l’enquête NHANES 2007-2012, plus des trois quarts d’entre elles présentaient des concentrations optimales de folate RBC de ≥906 nmol/L. Les concentrations moyennes de folate RBC étaient plus élevées chez les femmes qui ont déclaré prendre des suppléments par rapport à celles qui n’en prenaient pas ; cependant, même chez les non-utilisatrices de suppléments, les concentrations moyennes étaient > 900 nmol/L .

Conclusions et recommandations

La recommandation d’une dose quotidienne de 4 mg d’acide folique pour prévenir les ATN récurrents était arbitraire et injustifiée il y a 25 ans, mais elle est restée un  » dogme  » même dans la littérature récente . Il n’existe actuellement aucune preuve fiable que cette dose est plus efficace que 1 mg, ou même moins, pour prévenir les ATN primaires et récurrentes, en particulier dans le cadre de l’enrichissement des aliments. Compte tenu (1) de la diminution des taux d’absorption des doses élevées d’acide folique, (2) des préoccupations relatives aux effets indésirables potentiels des doses élevées sur la santé et (3) de l’augmentation du coût des suppléments, il est temps de reconsidérer la recommandation de la dose de 4 mg.

On devrait envisager de modifier le protocole clinique utilisé pour traiter les femmes à risque d’ATN récurrentes afin de refléter le besoin physiologique individuel d’une femme en folate en fonction de son statut en folate. Actuellement, des suppléments d’acide folique à forte dose sont prescrits à toutes les femmes à risque, sans évaluation de leur statut en folate. Nous proposons que les cliniciens mesurent les concentrations de folate des globules rouges dans le cadre des soins préconceptionnels de routine et prescrivent le niveau nécessaire de supplémentation en acide folique (jusqu’à 1,0 mg) en fonction des besoins individuels de la femme, dans le but d’atteindre des concentrations optimales de folate pour la prévention de l’ATN. Cela pourrait être fait sans aucune information supplémentaire concernant les apports en folate/acide folique, la variabilité génétique du métabolisme du folate (c’est-à-dire le génotype MTHFR) ou d’autres facteurs associés à un risque élevé d’ATN. Cependant, pour la majorité des grossesses non planifiées, compte tenu des niveaux adéquats d’acide folique documentés chez la grande majorité des femmes, la même dose quotidienne de 400 à 800 µg semblerait suffisante, même pour les cas à risque récurrent. Bien que des essais cliniques visant à réévaluer la dose d’acide folique nécessaire pour prévenir les ATN récurrentes à l’ère de l’enrichissement des aliments seraient idéaux, il est peu probable qu’ils soient réalisés. Les praticiens ont donc besoin de conseils sur la façon de prendre en charge ces patients aujourd’hui. Notre examen des preuves suggère qu’il est raisonnable d’utiliser les doses plus faibles d’acide folique beaucoup plus facilement disponibles.

Déclaration de divulgation

Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts.

Contacts de l’auteur

Détails de l’article / de la publication

Copyright / Dosage des médicaments / Avertissement

Copyright : Tous droits réservés. Aucune partie de cette publication ne peut être traduite dans d’autres langues, reproduite ou utilisée sous quelque forme ou par quelque moyen que ce soit, électronique ou mécanique, y compris la photocopie, l’enregistrement, la microcopie ou par tout système de stockage et de récupération de l’information, sans l’autorisation écrite de l’éditeur.
Dosage des médicaments : Les auteurs et l’éditeur ont tout mis en œuvre pour que le choix des médicaments et la posologie exposés dans ce texte soient en accord avec les recommandations et la pratique actuelles au moment de la publication. Cependant, compte tenu des recherches en cours, des modifications des réglementations gouvernementales et du flux constant d’informations relatives à la pharmacothérapie et aux réactions aux médicaments, le lecteur est invité à consulter la notice de chaque médicament pour vérifier si les indications et la posologie ont été modifiées et si des mises en garde et des précautions ont été ajoutées. Ceci est particulièrement important lorsque l’agent recommandé est un médicament nouveau et/ou peu utilisé.
Disclaimer : Les déclarations, opinions et données contenues dans cette publication sont uniquement celles des auteurs individuels et des contributeurs et non celles des éditeurs et du ou des rédacteurs. L’apparition de publicités ou/et de références à des produits dans la publication ne constitue pas une garantie, un soutien ou une approbation des produits ou services annoncés ou de leur efficacité, qualité ou sécurité. L’éditeur et le(s) rédacteur(s) déclinent toute responsabilité pour tout préjudice corporel ou matériel résultant des idées, méthodes, instructions ou produits auxquels il est fait référence dans le contenu ou les publicités.