4.1. Inhibiteurs de PI3K
Les inhibiteurs de PI3K peuvent être divisés en inhibiteurs spécifiques d’une isoforme ou en inhibiteurs pan-PI3K. Les inhibiteurs pan-PI3K ciblent toutes les PI3K de classe IA dans les cellules tumorales, tandis que les inhibiteurs spécifiques d’une isoforme ont été développés pour diminuer la toxicité et pourraient être particulièrement efficaces dans les cancers présentant des mutations PIK3CA, par exemple.
La première génération d’inhibiteurs de PI3K comprend la wortmannine, un métabolite fongique isolé de Penicillium wortimanninth qui inhibe de manière irréversible la p110 en réagissant de manière covalente avec le site catalytique , et le LY294002, un inhibiteur synthétique, compétitif et réversible du site de liaison ATP de la PI3K . Ces deux agents ont obtenu des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques significatifs dans des études précliniques in vitro et in vivostudies. Cependant, des propriétés pharmacocinétiques défavorables, l’insolubilité dans l’eau, des niveaux élevés de toxicité et le manque de sélectivité pour les isoformes oncogènes de la PI3K de classe I limitent leur utilisation dans les essais cliniques. Bien que ces caractéristiques limitent leur utilisation clinique, la wortmannine et le LY294002 ont servi d’outil de recherche important pour élucider divers processus de transduction du signal impliquant la voie PI3K et ont donné naissance à une nouvelle génération d’inhibiteurs de la PI3K (Tableau 2).
En ce moment, des conjugués hydrosolubles de la wortmannine sont développés pour surmonter ce problème. Le PX-866 est un analogue semi-synthétique de la wortmannine avec une propriété inhibitrice puissante, irréversible et pan-classe I de la PI3K contre les enzymes p110-α, p110-δ et p110-γ dans les essais biochimiques . Dans les études précliniques, le composé, seul ou en combinaison avec la chimiothérapie (cisplatine), la radiothérapie et les médicaments anticancéreux ciblés (géfitinib), a présenté une activité antitumorale in vivo contre de nombreux modèles de xénogreffes de souris de cancers humains. De plus, une étude de phase I chez quatre-vingt-quatre patients atteints de tumeurs solides avancées a montré que le PX-866 est bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents liés au médicament étaient des troubles gastro-intestinaux, la diarrhée étant la plus fréquente. Le PX-866 est actuellement testé dans une étude de phase I/II en combinaison avec le cetuximab (NCT01252628) dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) et dans le carcinome colorectal métastatique. En outre, deux autres études de phase I/II avec le PX866 sont en cours : avec le docetaxel (NCT01204099) dans le cancer du poumon non à petites cellules et le SCCHN et en combinaison avec le vemurafenib chez les patients atteints de mélanome avancé (NCT01616199).
Le buparlisib (NVP-BKM120) est un inhibiteur oral hautement spécifique de la PI3K de classe I ayant une propriété inhibitrice contre les enzymes p110-α, p110-β, p110-δ et p110-γ . Le composé est également actif contre les mutations somatiques activatrices de p110α mais n’inhibe pas de manière significative les PI3K kinases de classe III et de classe IV apparentées. Dans les études précliniques sur le cancer, le buparlisib a montré une activité antiproliférative et proapoptotique contre un panel de 353 lignées cellulaires qui présentent différentes anomalies génétiques favorisant l’activation de la voie PI3K. Des études in vivostudies ont également montré que le buparlisib inhibe puissamment la croissance des modèles de xénogreffes humaines et se comporte de manière synergique lorsqu’il est associé à des agents cytotoxiques tels que le témozolomide, agent alkylant, et le docétaxel, médicament antimitotique, ou à des agents ciblés tels que les inhibiteurs de HER2 et de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MEK) .
Une étude de phase I en escalade de dose chez trente-cinq patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé a montré que le buparlisib est un médicament sûr et bien toléré avec des propriétés pharmacocinétiques favorables. Les principaux effets indésirables liés au traitement ont été les suivants : éruption cutanée, hyperglycémie, diarrhée, anorexie, altération de l’humeur, nausées, fatigue, prurit et mucosite. Il est important de noter que l’hyperglycémie était plus fréquente à des doses plus élevées et qu’elle représente un effet de classe de l’inhibition de la signalisation PI3K, couramment observé avec d’autres inhibiteurs des voies PI3K/AKT/mTOR. Par la suite, une étude de phase I d’expansion et d’augmentation de la dose de buparlisib a été réalisée chez quatre-vingt-trois patients atteints de tumeurs solides avancées, démontrant que le buparlisib était bien toléré jusqu’à 100 mg/jour et qu’il présentait une activité préliminaire chez les patients atteints de cancers avancés. Cela a ensuite conduit au lancement de plusieurs essais cliniques dans plusieurs types de cancer, tels que le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer du sein, le cancer du côlon et le glioblastome multiforme (GBM).
BASALT-1, un essai de phase II en cours (NCT01297491), étudie l’efficacité du buparlisib en monothérapie chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastatique avec activation de la voie PI3K. En outre, une phase Ib/II est en cours d’évaluation chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé de différents histotypes, testant le buparlisib en association avec d’autres agents ciblés tels que l’évérolimus (NCT01470209), l’erlotinib (NCT01487265), l’inhibiteur MEK (NCT01363232), ou en association avec des médicaments chimiothérapeutiques standards, tels que le docétaxel (NCT01911325), la gemcitabine et le cisplatine (NCT01971489) et le carboplatine et le paclitaxel (NCT01820325).
À l’heure actuelle, plusieurs essais cliniques actifs, ne recrutant pas et recrutant sont menés dans tous les sous-ensembles biologiques du cancer du sein, notamment des combinaisons avec un traitement endocrinien, des agents anti-HER2, des inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) et une chimiothérapie avec le buparlisib. Deux grandes études de phase III (BELLE-2 et BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) portent sur l’association du buparlisib et du fulvestrant chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs/HER2 négatifs après échec d’un traitement par inhibiteur de l’aromatase seul ou par inhibiteur de l’aromatase plus inhibiteur de mTOR, respectivement. Une autre étude clinique en cours est BELLE-4, un essai de phase II contrôlé par placebo du buparlisib avec le paclitaxel dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique HER2-négatif (NCT01572727). Le buparlisib a également été évalué dans une étude de phase II associant le paclitaxel au trastuzumab dans le cancer du sein surexprimant HER2 (NCT01816594).
Le pilaralisib (XL147) est un inhibiteur oral pan-classe I de la PI3K (α, β, γ et δ) par inhibition réversible et compétitive avec l’ATP pour les enzymes p110-α, -δ, -γ et -β . Des tests in vitro ont révélé que le pilaralisib inhibe la formation de PIP3 dans la membrane et la phosphorylation d’AKT et de S6K-1 dans de multiples lignées cellulaires tumorales présentant diverses altérations génétiques dans la voie PI3K . De plus, dans les modèles de xénogreffes de souris, l’administration orale de pilaralisib entraîne une inhibition significative de la croissance tumorale et l’association avec des agents chimiothérapeutiques améliore l’effet inhibiteur de la croissance observé avec les agents seuls. Sur la base de ce raisonnement préclinique, le pilaralisib a été évalué dans le cadre d’essais cliniques de phase I/II.
Dans un essai de phase I à dose croissante mené auprès de soixante-neuf patients atteints de tumeurs solides avancées, le pilaralisib était tolérable à des doses associées à l’inhibition de la voie PI3K, et les effets indésirables liés au médicament les plus fréquents comprenaient des toxicités dermatologiques, des diarrhées, des nausées et une diminution de l’appétit . Cependant, une étude de phase I à doses croissantes du pilaralisib avec l’erlotinib chez des patients atteints de tumeurs solides a montré que l’association avait une activité antitumorale limitée avec une inhibition modérée des voies PI3K, MAPK et EGFR . De plus, une étude de phase I/II sur le pilaralisib en association avec le trastuzumab ou le trastuzumab et le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique HER2-positif réfractaire au trastuzumab a montré qu’aucune réponse n’a été observée chez les patients traités par le pilaralisib et le trastuzumab, alors qu’une activité clinique a été observée dans le groupe traité par le paclitaxel. Une évaluation clinique supplémentaire de cet inhibiteur de la PI3K est en cours dans des études de phase I/II (NCT01587040).
Le pictilisib (GDC-0941) est un autre inhibiteur puissant, sélectif et biodisponible par voie orale de la pan-classe I de la PI3K. Dans les essais biochimiques, le pictilisib démontre une sélectivité sur un large panel de protéines kinases et de kinases de la famille PI3K, y compris mTOR et la protéine kinase ADN-dépendante (DNA-PK) . De manière intéressante, le pictilisib induit l’apoptose dans un sous-ensemble de lignées cellulaires tumorales humaines et inhibe puissamment la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes, y compris ceux avec des mutations dans PI3K, PTEN, et K-Ras. Une activité antitumorale in vivo significative a également été observée lorsqu’il a été administré par voie orale en combinaison avec d’autres médicaments anticancéreux, par exemple, le docétaxel et l’inhibiteur de MEK U0126 .
Dans une première étude de phase I chez l’homme du pictilisib chez soixante patients atteints de tumeurs solides avancées, les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment rapportés étaient des nausées, de la fatigue et des éruptions cutanées . Il est important de noter qu’un patient atteint d’un mélanome BRAF mutant V600E et un autre atteint d’un cancer ovarien réfractaire au platine présentant une perte de PTEN et une amplification de PIK3CA ont présenté une réponse partielle. Le pictilisib est actuellement en cours d’évaluation dans plusieurs essais cliniques de phase I/II, principalement dans le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du sein (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 et NCT00974584).
Une stratégie permettant d’obtenir une inhibition significative des voies sur le plan clinique avec un profil d’effets indésirables tolérable est l’utilisation d’inhibiteurs de PI3K isoformes spécifiques. Comme indiqué précédemment, chaque isoforme joue un rôle distinct dans les processus physiologiques normaux et les maladies (tableau 1). La sous-unité catalytique p110α de la PI3K est principalement responsable de la médiation de la signalisation des facteurs de croissance provenant des récepteurs à tyrosine kinase et constitue un facteur génétique fréquent (mutations PIK3CA) dans plusieurs cancers. Cependant, p110α n’est pas nécessaire à l’activation de la voie PI3K dans les tumeurs dépourvues de PTEN. Ainsi, ces cellules dépendent largement de p110β pour activer la voie . Les tests précliniques ont montré que les inhibiteurs sélectifs de p110β avaient une activité significativement plus importante dans les lignées cellulaires avec PTEN nul que dans celles avec PTEN intact, bien que, certaines lignées cellulaires PTEN-intact étaient sensibles et un certain nombre de lignées cellulaires dépourvues de PTEN étaient résistantes . Le GSK-2636771 est un inhibiteur sélectif de la PI3K p110β qui fait actuellement l’objet d’études de phase I chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées et présentant une déficience en PTEN (NCT01458067). En outre, PI3Kδ est principalement exprimé dans les leucocytes et contrôle les réponses immunitaires . L’idélalisib (CAL-101), un inhibiteur hautement spécifique de PI3Kδ, a été le premier inhibiteur de PI3K spécifique d’une isoforme approuvé pour le traitement du cancer .
L’alpelisib (NVP-BYL719) est un inhibiteur oral qui cible sélectivement la PI3K p110α équipotente contre le type sauvage et les mutations somatiques les plus courantes de p110α . Le NVP-BYL719 a été le premier inhibiteur sélectif de la PI3Kα à entrer dans les essais cliniques après des études précliniques positives. Des études in vivo ont démontré l’activité antitumorale dose-dépendante du NVP-BYL719 dans des modèles de xénogreffes de tumeurs mutantes ou amplifiées par PIK3CA, comme les cancers de l’ovaire, du sein, de la tête et du cou. Les résultats préliminaires de l’étude de phase I réalisée chez des patients atteints de tumeurs solides avancées portant des altérations génétiques PIK3CA ont démontré que le NVP-BYL719 a un profil d’innocuité favorable avec des toxicités gérables, comme l’hyperglycémie, les nausées, la diarrhée, la diminution de l’appétit, les vomissements et la fatigue. À ce jour, plus de quinze essais cliniques sont en cours afin d’évaluer l’association du NVP-BYL719 avec plusieurs agents, tels que des médicaments cytotoxiques classiques (paclitaxel, cisplatine et irinotécan) et des médicaments cibles (cetuximab, olaparib, et trastuzumab) dans un sous-ensemble de cancers (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 et NCT02167854)
Le taselisib (GDC-0032) est un inhibiteur de la PI3K ayant une affinité plus élevée pour la PI3Kα mutée avec une activité inhibitrice réduite contre la PI3Kβ . Les études précliniques montrent que le taselisib présente une activité accrue contre les lignées cellulaires cancéreuses mutantes de l’isoforme PI3Kα . Dans une étude de phase I en cours, le taselisib a été bien toléré, l’hyperglycémie et la fatigue étant les toxicités limitant la dose. Ce profil de sélectivité et les excellentes propriétés pharmacocinétiques ont permis de réduire le nombre d’études cliniques avec le GDC-0032. Actuellement, plusieurs études cliniques sont en cours pour évaluer la combinaison du taselisib avec un traitement endocrinien, le trastuzumab et la chimiothérapie conventionnelle dans le cancer du sein (NCT02285179, NCT02390427 et NCT01862081). En outre, une étude de phase I est actuellement en cours sur le taselisib avec l’inhibiteur CDK4/6, le palbociclib, dans les tumeurs solides avancées et le cancer du sein (NCT02389842).
Idelalisib a été approuvé en 2014 aux États-Unis et dans l’Union européenne pour le traitement de trois néoplasmes indolents à cellules B : la leucémie lymphoïde chronique en rechute, en association avec le rituximab, le lymphome non hodgkinien à cellules B folliculaires en rechute et le lymphome lymphocytaire de petite taille en rechute (en monothérapie) . Dans les lignées cellulaires lymphoïdes et les échantillons primaires de patients, l’idelalisib abroge la signalisation PI3K/AKT/mTOR et favorise l’apoptose. La première étude de phase I chez des volontaires sains a établi la biodisponibilité et la sécurité de l’idélalisib . Une autre étude de phase I menée chez des patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant/réfractaire a fait état des effets indésirables les plus fréquents, à savoir diarrhée, nausée, pyrexie, fatigue, éruption cutanée, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie et élévation de l’alanine transaminase ou de l’aspartate transaminase . À ce jour, environ vingt-cinq essais cliniques sont en cours avec l’idélalisib. Un essai de phase I/II visant à évaluer l’idélalisib en association avec le lénalidomide et le rituximab chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire (NCT01838434). En outre, l’idelalisib est en cours d’évaluation en association avec le rituximab chez des adultes atteints de lymphome non hodgkinien indolent précédemment traité (NCT01732913).