Traitement hormonal des femmes transgenres avec de l’estradiol oral

Le 17-β estradiol était augmenté de 16,3 (SE=2,1 ; p<0,001) pg/mL pour chaque mg d’augmentation de la dose d’estradiol (Fig. 1). La spironolactone a eu à la fois un effet principal et une interaction avec l’estradiol réduisant la pente. La présence de spironolactone a réduit l’efficacité des doses d’estradiol atteignant les niveaux sériques 17-β souhaités en réduisant la pente de 11,6 (SE=3,7 ; p=0,002) pg/mL pour chaque augmentation de mg d’estradiol en plus d’avoir un effet principal d’augmentation du 17-β estradiol de 45,9 (SE=20,9 ; p=0,03) pg/mL. Le r-carré du modèle ajusté était de 0,17.

Le succès de l’obtention d’un 17-β estradiol >100 pg/mL a été évalué par régression logistique. Les interactions n’étaient pas significatives. Les chances de réussite ont augmenté d’un facteur de 1,50 (intervalle de confiance à 95 % : 1,30-1,74) pour chaque augmentation de 1 mg de la dose d’estradiol. La présence de spironolactone a réduit les chances de succès d’un facteur de 0,52 (IC à 95 % : 0,29-0,91). Le finastéride n’a pas eu d’effet significatif (odds ratio : 0,90 ; IC 95 % : 0,51-1,60).

La testostérone a diminué de 8,7 (SE=3,8 ; p=0,21) ng/dL pour chaque augmentation de mg de la dose d’estradiol. Il n’y a pas eu d’effets d’interaction significatifs, et la spironolactone n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la testostérone (la testostérone a augmenté de 10,6 ng/dL (SE=16 ; p=0,5). La présence de finastéride a augmenté la testostérone sérique de 91,7 (SE=15,8 ; p<0,001) ng/dL. Le modèle ajusté r-carré était de 0,11.

La réussite de l’obtention d’un taux de testostérone sérique <100 ng/dL a été évaluée par régression logistique. Les interactions n’étaient pas significatives. Les chances de réussite ont augmenté d’un facteur de 1,23 (IC 95 % : 1,08-1,40) pour chaque augmentation de 1 mg de la dose d’estradiol. La présence de finastéride a réduit les chances de succès d’un facteur de 0,27 (IC 95 % : 0,15-0,46). La spironolactone n’a pas eu d’effet significatif (odds ratio : 0,75 ; IC 95 % : 0,44-1,29).

La régression de la testostérone en fonction du 17-β estradiol sérique mesuré (figure 2) a révélé des effets significatifs du 17-β estradiol (pente=-0,462 mg/dL de testostérone ng/dL de 17-β estradiol ; p=0,012). La présence de finastéride a augmenté la testostérone de 126 ng/dL (SE=25 ; p<0,001), et la spironolactone n’a eu aucun effet significatif (p=0,51). R-carré ajusté=0,21.

Nous avons également examiné les taux sériques de testostérone et de 17-β estradiol chez les femmes transgenres postopératoires (figure 2, panneau de droite). Il y avait 44 déterminations de testostérone sérique chez 26 individus différents. Le taux moyen de testostérone était de 21,7 ng/dL avec un écart type de 12,4 ng/dL (13 déterminations étaient inférieures à 10 ng/dL, la limite inférieure de détection du dosage). La présence ou l’absence de chirurgie n’a pas eu d’effet sur le niveau de 17-β œstradiol sérique à différentes doses d’œstradiol.

Nous avons examiné l’effet de l’obésité sur les niveaux de 17-β œstradiol. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative de l’IMC entre les trois principaux dosages (4, 6 et 8 mg par jour). L’IMC a eu une influence sur les taux de 17-β estradiol (p<0,001, les taux ont augmenté de 2,2 (SE=0,6) unités pour chaque unité d’augmentation de l’IMC), mais la variance attribuable à l’IMC était faible (r-carré=0,056) (Fig. 3). Il n’y avait aucune preuve que la dose affectait la relation entre l’IMC et les niveaux de 17-β estradiol (p=0,35 ; terme d’interaction dans la régression multiple avec les effets de la dose et de l’IMC).

L’âge n’a pas eu d’effet sur la capacité à obtenir la suppression de la testostérone à diverses doses ou sur le besoin d’acétate de médroxyprogestérone.

Discussion

Le but de la thérapie hormonale pour les personnes transgenres est d’induire les changements physiques correspondant au genre désiré. La pierre angulaire de la thérapie, telle qu’exprimée par l’Endocrine Society, est de maintenir les niveaux de stéroïdes sexuels dans la plage physiologique normale pour ce genre. L’expérience clinique a fourni quelques indications sur la manière d’y parvenir, mais les données sont limitées. Nous avons passé en revue notre expérience des 10 dernières années sur l’utilisation de l’estradiol oral avec et sans antiandrogènes (spironolactone et finastéride) et progestatif (acétate de médroxyprogestérone).

Nous avons trouvé beaucoup de variabilité dans la réponse des individus à diverses doses d’estradiol. Il y avait une corrélation positive claire et non inattendue de l’augmentation des doses et des niveaux sériques de 17-β estradiol. Cependant, alors que certains ont atteint les taux sériques cibles de 17-β oestradiol (15,4 %) avec une dose quotidienne de 4 mg, 18,3 % ont dû passer à 8 mg par jour (la moitié d’entre eux n’ayant toujours pas atteint l’objectif). Nous avons également trouvé une corrélation négative attendue entre le niveau sérique de 17-β œstradiol et la testostérone sérique. Cependant, on a constaté une fois de plus une grande variabilité, et 28 % des individus ont dû ajouter de la médroxyprogestérone pour obtenir une suppression supplémentaire de la testostérone. Comme l’aromatisation des androgènes en œstrogènes se produit dans le tissu adipeux, nous avons examiné l’effet de l’IMC sur le 17-β œstradiol. Il y avait une association positive entre l’IMC et les niveaux de 17-β estradiol, mais l’impact était faible. L’IMC n’a pas eu d’effet sur le dosage de l’estradiol.

La raison de cette variabilité de la réponse n’est pas claire. L’utilisation concomitante de médicaments pourrait être un facteur affectant le métabolisme des stéroïdes sexuels, mais nous pensons que cela n’a pu affecter au maximum qu’un petit pourcentage de notre échantillon. L’adhésion au traitement pourrait également être un facteur, mais nous constatons que cette population est généralement très bien motivée, et nous posons systématiquement des questions sur les doses manquées ou la prise d’agents supplémentaires (non prescrits).

Les recommandations pour la thérapie hormonale incluent la thérapie antiandrogène. Aux États-Unis, l’acétate de cyprotérone n’est pas disponible, et le traitement par GnRH est très coûteux et n’est pas couvert par les assurances. La spironolactone est souvent utilisée car, à fortes doses, elle bloque le récepteur des androgènes. Il a également été rapporté qu’elle diminue la production de testostérone et qu’elle a un certain effet agoniste sur les récepteurs des œstrogènes.7 Cependant, il existe très peu de données démontrant l’effet de réduction de la testostérone de la spironolactone chez les femmes transgenres. En 1989, Prior et al. ont rapporté que chez 27 femmes transgenres recevant des œstrogènes conjugués à  » forte dose  » et qui sont passées à la spironolactone (dosée à 200-600 mg par jour, soit plus que les 200 mg/jour recommandés par les directives de traitement de l’Endocrine Society) et à un régime hormonal cyclique, les taux moyens de testostérone sont passés de 161 à 87 ng/dL8. Ce régime comprenait de l’acétate de médroxyprogestérone, à raison de 10 mg par jour pendant au moins 2 semaines sur 4 (certains ont reçu de la médroxyprogestérone en continu « pour favoriser la réduction de la testostérone »). Il s’agit de l’article cité à l’appui de la suppression de la testostérone par la spironolactone, alors qu’il soutient tout aussi bien l’utilisation de la médroxyprogestérone. Dans les études portant sur l’utilisation de la spironolactone dans le traitement de l’hirsutisme, aucune modification des taux de testostérone de base n’a été constatée (bien que l’acétate de cyprotérone, un composé progestatif, ait entraîné une diminution).9,10 Nous n’avons constaté aucune différence dans les taux de testostérone à des taux équivalents d’estradiol lorsque la spironolactone faisait partie du régime, ce qui implique l’absence d’effet supplémentaire de la spironolactone sur la production de testostérone. Bien que nous ne puissions pas exclure un biais de sélection, nous pensons qu’il est peu probable puisque le choix d’utiliser ou non la spironolactone dans notre clinique n’est pas basé sur les niveaux d’œstrogène ou de testostérone.

Il existe peu de données pour guider la sélection de la thérapie antiandrogène. Nous proposons le finastéride ou la spironolactone aux patients principalement pour aider à diminuer les poils du visage et du corps. Chez les patients plus âgés ou présentant des comorbidités médicales, nous avons tendance à recommander le finastéride plutôt que la spironolactone en raison des effets électrolytiques potentiels. Des inquiétudes ont été soulevées quant au potentiel du finastéride à provoquer une dépression et un dysfonctionnement sexuel par sa diminution de la 5 dihydrotestostérone. Cependant, ces données concernent les hommes cisgenres qui ne souhaitent vraisemblablement pas perdre les effets de la testostérone, et non les femmes transgenres.11 Inversement, la spironolactone peut également avoir des effets sur la dépression.12 Les résultats souhaités de l’hormonothérapie sont les manifestations physiques associées à l’écusson féminin (développement des seins, répartition de la graisse féminine, diminution de la pilosité faciale et corporelle, et adoucissement de la peau). Le finastéride donne d’aussi bons résultats que la spironolactone dans les essais cliniques pour le traitement de l’hirsutisme.10,13 Nous avons connaissance d’un rapport traitant du développement mammaire et de l’utilisation d’antiandrogènes. Seal et coll. ont rapporté que chez les femmes transgenres cherchant à obtenir une augmentation mammaire (ce qui implique une insatisfaction quant aux résultats de l’hormonothérapie), le type d’œstrogène utilisé ne semblait pas avoir d’importance.14 Cependant, l’utilisation de la spironolactone (mais pas du finastéride ou de la cyprotérone) était plus fréquente chez celles qui cherchaient à obtenir une augmentation. Notre constatation quelque peu surprenante de taux d’œstrogènes plus faibles aux doses de traitement recommandées d’œstradiol sous spironolactone pourrait être un facteur. Nous n’avons pas d’explication pour ce résultat. Il a été fait mention d’un possible effet agoniste de la spironolactone sur le récepteur des oestrogènes.3,4 Le rapport cité à cet effet a en fait constaté qu’en l’absence d’oestrogènes, la spironolactone agissait comme un agoniste, mais qu’en présence d’oestrogènes, elle se comportait comme un inhibiteur compétitif.7 Si c’est effectivement le cas, cela pourrait avoir un impact négatif sur le développement des seins.

Le finastéride est connu pour augmenter de 8 à 10% les niveaux de testostérone en circulation chez les hommes.15 Nos femmes transgenres recevant du finastéride présentaient effectivement des niveaux de testostérone plus élevés que celles qui n’en recevaient pas. L’augmentation que nous avons observée était bien supérieure à 10 %. Cela a sans doute augmenté le nombre de personnes qui n’ont pas atteint l’objectif de suppression de la testostérone. Comme le finastéride bloque les effets de la testostérone dans les tissus sensibles à la testostérone, il n’est pas certain que cela ait un effet délétère. Nous n’avons pas été en mesure d’évaluer si l’utilisation du finastéride avait un impact sur les changements physiques induits par les hormones.

Nous avions choisi un taux de testostérone supprimé comme étant inférieur à 100. Ce niveau est plus élevé que les recommandations de l’Endocrine Society et plus élevé que la gamme normale des femmes dans notre test.3 Le niveau a été choisi tôt sur la base de notre expérience avec la performance du test et la prise en compte de la capacité des œstrogènes à augmenter la globuline liant les hormones sexuelles, augmentant ainsi les niveaux de testostérone totale. Un tel effet a été récemment rapporté par Deutsch et al. où les niveaux de testostérone totale de 10 des 15 femmes transgenres sous estradiol n’ont pas été ramenés dans la gamme normale des femmes, mais dans 14 des 15 cas, la testostérone libre l’a été.16 Le choix de niveaux d’œstrogène entre 100 et 200 était basé sur les directives de l’Endocrine Society et la gamme normale des hommes dans notre test.3

Même avec un objectif libéral, un tiers de nos patients n’ont pas atteint la suppression de testostérone souhaitée malgré des niveaux sériques adéquats de 17-β estradiol. Cela s’est produit en partie chez les patients recevant du finastéride, où nous avons trouvé une réponse plus élevée que prévu d’augmentation des niveaux de testostérone. Comme indiqué ci-dessus, la signification de ce phénomène est incertaine. Les données sont limitées, mais on pense généralement que l’œstrogène seul est souvent insuffisant pour supprimer complètement les niveaux de testostérone sérique.4 Avant le début des années 2000, les œstrogènes conjugués, et non l’œstradiol, étaient la principale forme d’œstrogène administrée. Dans le rapport de Deutsch et al. sur 16 femmes transgenres recevant une œstrogénothérapie (14 par voie sublinguale et 2 par injection intramusculaire) pendant 6 mois, la testostérone totale n’a été supprimée que chez 10 d’entre elles, alors que la testostérone libre l’a été chez 15.16 Il convient de noter qu’un quart de leurs patients avaient des taux de testostérone de base inférieurs à la normale, et que le taux moyen de 17-β-estradiol était de 258 pg/mL (supérieur au taux recommandé par les directives de l’Endocrine Society), 3 d’entre eux atteignant un taux dans la fourchette « supraphysiologique » de plus de 498 pg/mL16.

Depuis la soumission initiale de cet article, une étude a été publiée sur la suppression de la testostérone chez les femmes transgenres dans une autre cohorte américaine. Liang et al. ont examiné les taux de testostérone et de 17-β-estradiol chez 87 femmes transgenres traitées par œstrogènes oraux (67 sous œstradiol oral) et spironolactone.17 Ils ne rapportent aucune corrélation entre la dose d’œstradiol et le taux d’œstradiol et aucune corrélation entre le taux d’œstradiol et le taux de testostérone. Ces résultats sont contraires aux nôtres, qui font état d’une corrélation. On pourrait s’attendre à ce qu’il y ait une corrélation inverse entre les niveaux d’estradiol et la fonction testiculaire, étant donné notre compréhension de la fonction normale de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Cette différence pourrait être due à la taille de l’échantillon, car nous avons constaté une grande variabilité dans la réponse ou à la méthodologie (ils ont réparti les patients en quartiles pour l’analyse). Comme pour nos résultats, ils ont constaté que plus d’un quart de leurs sujets étaient incapables d’obtenir une suppression adéquate de la testostérone avec des œstrogènes (et de la spironolactone).17 Nos chiffres peuvent avoir été légèrement plus élevés en raison de l’utilisation du finastéride et de ses effets sur le niveau de testostérone mesuré (voir Résultats, Figure 2).

Le rapport de Liang est intéressant à un autre égard. Ils ont donné à tous les patients de la spironolactone et n’ont donc pas pu faire de rapport sur l’utilisation de l’estradiol seul. Cependant, ils n’ont trouvé aucune association entre la dose de spironolactone et la suppression de la testostérone.17 Comme indiqué ci-dessus, les données soutenant la suppression directe de la production de testostérone par la spironolactone sont au mieux ténues. L’absence d’effet sur les taux de testostérone en fonction de la dose n’apporte aucun soutien supplémentaire.

Il peut être conseillé de réexaminer le rôle de la spironolactone dans le traitement hormonal des femmes transgenres. Bien qu’elle ait clairement montré des avantages concernant l’hirsutisme, notre constatation de l’absence d’un effet indépendant sur les niveaux de testostérone (et aucune donnée de soutien de l’étude de Liang et al), notre constatation supplémentaire de niveaux d’œstrogènes plus faibles aux doses de traitement recommandées d’œstradiol, le rapport d’un taux plus élevé d’augmentation mammaire chez les utilisateurs de spironolactone par rapport aux non-utilisateurs,14 et les rapports mécanistes épars et contradictoires,7,8 indiquent tous la nécessité d’une étude plus approfondie.

Une limitation de cette étude est le dosage de la testostérone. La spectrométrie de masse en tandem est considérée comme la meilleure méthode pour évaluer la testostérone sérique, mais ce dosage est plus coûteux.5 Les soins médicaux pour les personnes transgenres n’ont été que récemment mandatés pour être couverts par l’assurance dans l’État de New York, de sorte que nous avions de nombreux patients qui ont trouvé même le dosage moins coûteux difficile à payer. Une autre raison de ne pas changer de test est que nous avons confiance dans les performances de notre test. Le domaine le plus problématique pour les dosages de testostérone est de distinguer les niveaux normaux bas des niveaux légers à modérément bas (c’est-à-dire 200-300 pg/mL).5 Nous avons revu la performance de notre test en 2013 et avons révisé nos plages de référence. Ce dosage est clairement capable de distinguer les niveaux très bas (postorchiectomie) des niveaux supprimés et les niveaux normaux des niveaux supprimés.

Une autre limite de l’étude était qu’elle n’était pas prospective. Bien que l’approche thérapeutique ait été standard au cours des 10 dernières années, il y a beaucoup de place pour l’individualisation du traitement. Nous pensons que la taille relativement importante de l’échantillon permet de surmonter ce problème.

En résumé, nous avons constaté que l’estradiol oral était efficace pour atteindre les niveaux sériques souhaités de 17-β estradiol chez 90 % des patients, mais il existe une grande variabilité individuelle dans la dose requise. La suppression de la testostérone est parfois difficile à obtenir, même avec des doses d’estradiol qui atteignent les niveaux sériques souhaités de 17-β estradiol. Comme les analogues de la GnRH et la cyprotérone ne sont pas facilement disponibles pour nous, nous avons ajouté de la médroxyprogestérone et nous avons réussi à obtenir une suppression supplémentaire de la testostérone. De manière inattendue, nous n’avons pas trouvé que la spironolactone contribuait à la suppression de la testostérone et nous avons constaté qu’elle semblait nuire à la capacité d’atteindre les niveaux sériques souhaités de 17-β estradiol. Alors que le finastéride n’a pas eu d’impact sur les taux de 17-β œstradiol, les taux de testostérone totale étaient généralement plus élevés, bien que l’impact sur les résultats physiques soit incertain. Nous recommandons que les femmes transgenres recevant un traitement à l’œstradiol fassent l’objet d’un suivi des taux d’hormones afin que le traitement puisse être individualisé.

Remerciements

Les auteurs remercient le Dr Shazia Ahmad, le Dr Marco Fiore Urizar, le Dr Nilem Patel, le Dr. Shannon Comley-Sood, et Samuel Kim pour leur aide dans la maintenance de la base de données.

Déclaration de l’auteur

Il n’existe aucun intérêt financier concurrent.